歷經多年坎坷之后，新一代抗Aβ抗體Donanemab終于在近日拿到了FDA的通行證。阿爾茨海默?。ˋD）領域的新藥研發(fā)工作向來不易，成千上萬的分子折戟于此，時至今日也僅3款靶向藥物獲批上市。正因如此，阿爾茨海默病也被制藥界公認為新藥研發(fā)的“死亡谷”。當Donanemab獲批的消息傳來，既是整個制藥行業(yè)的一次狂歡，也是阿爾茨海默病患者渴求多年的一場甘霖。
從發(fā)現(xiàn)到獲批，Donanemab的成藥之旅可謂是“過五關斬六將”，單是FDA審批這一關便走了三遭，爭議不斷的Aβ學說更是一度讓Donanemab遭受諸多質疑。十多年來，Donanemab究竟是如何一步一步走向成功的？相信今天的文章能夠給大家一個答案。
故事的開頭：近百年奠基，“Aβ假說”問世
在日常生活的某個瞬間，我們也許會發(fā)現(xiàn)身邊的長輩竟然像年幼的孩童一樣玩鬧，或者是無法辨認出眼前朝夕相處的親人——這是阿爾茨海默病最為明顯的病癥，也是令患者自身及其親人備受痛苦的癥狀。
其實，這種疾病在一百多年前便已被發(fā)現(xiàn)[1]。1906年11月3日，德國精神科醫(yī)生Alois Alzheimer在一年一度的德國西南部精神病學年會上報告了一位女性——Auguste Deter的病例。這位患者在5年前出現(xiàn)了奇怪的癥狀——記憶力衰退、多疑、錯覺頻生、精神錯亂。由于無法接受有效的治療，Auguste Deter在日復一日的精神折磨中生活了5年便離開了人世。 在Auguste Deter去世后，Alois Alzheimer對其大腦進行了分析，他發(fā)現(xiàn)該患者腦組織中存在大量老年斑（plaques）和神經纖維纏結（tangles）——這便是這份報告最核心的內容，也是后續(xù)大量阿爾茨海默病療法的開發(fā)基點。 1910年，這種由Alois Alzheimer最先發(fā)現(xiàn)的疾病被正式命名為阿爾茨海默病（Alzheimer Disease）并被寫入《精神病學》著作。至此，阿爾茨海默病開始進入眾多科學家的視野。 一晃半個世紀過去，神經病理學家Robert Davis Terry發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白纖維——即Aβ（amyloid β-protein，于1984年得名[2]）是老年斑的主要組成成分[3]。1990年代初，在神經病學專家John Hardy連續(xù)發(fā)表兩篇關于Aβ蛋白的研究性文章后，“Aβ假說”開始風靡科學界，那就是Aβ蛋白形成并積聚導致斑塊形成，引發(fā)神經纖維纏結，最終導致阿爾茨海默病。 盡管并非所有人都認同“Aβ假說”，但其盛行確實為靶向Aβ療法的開發(fā)提供了大量理論基礎。已上市的3款抗Aβ單抗——阿杜卡尼單抗（Aducanumab）、侖卡奈單抗（Lecanemab）和Donanemab皆是基于該假說開發(fā)而來。
故事的中間：強渡新藥研發(fā)“死亡谷”
一組數據可以說明阿爾茨海默病領域新藥開發(fā)之艱難。1998-2021年間，198款用于治療和預防阿爾茨海默病的在研藥物開發(fā)失敗，其中近八成藥物在早中期即止步[4]，最終只有4款藥物獲批上市，研發(fā)成功率整體上僅為2%。
阿爾茨海默新藥開發(fā)難度之高一度勸退諸多制藥巨頭，如羅氏、輝瑞、默沙東，但并沒有阻擋住禮來的首席科學官（CSO）Ronald DeMattos。 在Ronald DeMattos看來，臨床中確診的阿爾茨海默病患者大腦中已然形成了淀粉樣蛋白斑塊，因而開發(fā)能夠與這些淀粉樣蛋白斑塊結合從而將其清除的抗體是解決問題的關鍵。 從“Aβ假說”來看，淀粉樣蛋白斑塊的積聚需要經過淀粉樣前體蛋白（APP）水解→淀粉樣蛋白單體（monomers）生成→淀粉樣蛋白低聚物（oligomers）形成→淀粉樣蛋白沉積（deposits）形成斑塊三個過程。從淀粉樣蛋白已產生過程出發(fā)設計藥物符合Ronald DeMattos的開發(fā)策略。 因而，禮來首先在2001年開發(fā)了靶向結合淀粉樣蛋白單體的Solanezumab（蘇蘭珠單抗）[5]。剛開始，Solanezumab的開發(fā)非常順利，I期研究和II期研究均很快成功完成。但Solanezumab進入III期后開始屢嘗敗績，即使入組人群一再調整也于事無補——Solanezumab對輕中度阿爾茨海默病患者（EXPEDITION-1）、輕度阿爾茲海默病患者（EXPEDITION-3）和臨床前阿爾茨海默病患者（A4）均無效。但這樣一番完整的探索為禮來積累了對阿爾茨海默病更多的認知，Solanezumab也算“死而無憾”。 在推進Solanezumab臨床開發(fā)的同時，Ronald DeMattos已考慮了靶向淀粉樣蛋白單體存在的缺陷——血液中和大腦中均存在淀粉樣蛋白單體，候選抗Aβ抗體可能在進入大腦前便已被大量消耗，從而使療效大打折扣。 為了解決這個問題，Ronald DeMattos對大腦中的淀粉樣斑塊進行了細致研究。他發(fā)現(xiàn)，腦部淀粉樣斑塊存在一個特殊的環(huán)狀結構——N3pG，即Aβ肽（1-42）N末端的兩個氨基酸被切割后剩余的Aβ肽（3-42）N末端會形成吡咯環(huán)（焦谷氨酸）[6]。 2012年，Ronald DeMattos與Jirong Lu和Ying Tang等人基于此發(fā)現(xiàn)開發(fā)了特異性靶向Aβ蛋白亞型N3pG的新一代抗Aβ單抗Donanemab[7]，這也得益于禮來八年前收購Applied Molecular Evolution時獲得的微調抗體技術平臺。第二年，禮來迅速將其推進至臨床開發(fā)階段，針對伴有輕度認知障礙或輕中度癡呆的阿爾茨海默病患者開展了I期研究[8]。 Donanemab的開局并不算順利。最初，研究人員發(fā)現(xiàn)Donanemab的半衰期（約10天）比預期（約24天）短，并且大約90%的患者在治療第3個月時產生了抗藥性抗體[9]——這意味著Donanemab在進入大腦前即被大量清除。這樣的結果讓Ronald DeMattos團隊再次陷入了被Aβ深坑支配的恐懼。 就在這時，禮來在2010年收購Avid Radiopharmaceuticals而獲得的Aβ顯像劑Florbetapir F-18派上了用場。在此之前，研究人員只能通過解剖來確認阿爾茨海默病患者大腦中是否存在淀粉樣斑塊。但Florbetapir F-18可以讓顯像方式更為便捷，它就像一個追蹤器，通過熒光顯色讓淀粉樣蛋白“無處可藏”。
應用Florbetapir F-18重新評估后，Ronald DeMattos團隊發(fā)現(xiàn)Donanemab（10mg/kg）可將患者的腦淀粉樣蛋白水平降低40%-50%！至此，Ronald DeMattos團隊總算是松了一口氣，在后續(xù)的臨床研究中也就可以輕裝上陣了。
這項III期研究有一個特別之處——額外檢測了入組患者的tau蛋白水平。tau蛋白沉積與淀粉樣蛋白沉積同為阿爾茨海默病患者的標志性特征，只不過前者在患者大腦中出現(xiàn)的時間一般晚于后者。通過淀粉樣蛋白水平和tau蛋白水平的雙重限制，可以把關入組患者的質量。 2023年5月，這項研究順利達到主要終點。數據顯示，Donanemab可將中等tau蛋白水平患者的iADRS（評估患者的認知能力和生活自理能力）評分下降速度減緩35%（P<0.0001），并可將其疾病進展至下一階段的風險降低39%（P<0.001）。若將高tau蛋白水平的患者合并分析，Donanemab依然保持了一致的效果。值得一提的是，當患者達到預定的淀粉樣斑塊清除標準時，可以停止用藥。這一點從前并未有相關藥物可以實現(xiàn)。 拿到數據的一個月后，禮來再次向FDA遞交了Donanemab用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病的上市申請，而FDA也承諾將在今年Q1做出審批決定。 不過，F(xiàn)DA還是審慎地延遲了Donanemab的審批進度。今年3月初，FDA決定召開咨詢委員會會議討論Donanemab的兩個關鍵問題（有效性和獲益），因此將審批時間推遲至Q2。
上個月月初，禮來方準備充足地參加了此次會議，并在最終投票中獲得了11:0的壓倒性勝利！一個月后，Donanemab順利獲FDA批準上市。禮來終于徹底地沖破了圍繞其多年的Aβ研發(fā)迷霧了。
信息來源：醫(yī)藥魔方
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