來源：生物探索

藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的邊緣學(xué)科，研究遺傳因素對藥物代謝的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。藥物遺傳學(xué)的研究豐富了人類遺傳學(xué)的內(nèi)容，對臨床醫(yī)學(xué)有重要意義。
古往今來關(guān)于同病異治，遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)等多方面的研究已經(jīng)證實了遺傳差異與化療藥物的敏感性有關(guān)。采用基因分析可以為醫(yī)生提供有力的證據(jù)和信息，在實施治療方案時，醫(yī)生可選擇對患者最有效的藥物治療方案，不僅提高了療效，還可以降低化療的毒副作用，提高患者的生存質(zhì)量。
幾十年來，基因分型已經(jīng)作為基因組成和藥理效率相關(guān)性研究的基本方法；此外，基因分型還在一定程度上決定了患者在何時使用何種藥物療法以及劑量的配比。
如果基因分型結(jié)果被廣泛采用，將不得不克服一些障礙，尤其是化驗和報告延遲期間帶來的變化，使得難以及時將基因型轉(zhuǎn)化為具體行動的困難性，這或缺乏經(jīng)濟(jì)和/或臨床價值。不過，幸運的是，技術(shù)進(jìn)步和遺傳信息的可及性將顯著改變藥物基因?qū)W的應(yīng)用前景。
任何藥物治療的療效取決于很多因素，最常見的是吸收的藥代動力學(xué)參數(shù)、分布、代謝和排泄（統(tǒng)稱“ADME”）等。這些因素結(jié)合起來，決定了患者是否需要增加或減少劑量，或是能否使用該種療法；此外這些因素可以確定病人在聯(lián)合用藥藥物之間的相互作用。
基因型變異
本文簡要調(diào)查基因型的多樣性在提供一種基因分型內(nèi)在復(fù)雜性的作用，特定的基因型變異的詳細(xì)描述已經(jīng)超出了本文的范圍。以最高度多態(tài)基因——人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因為例，目前已經(jīng)有超過3600 HLA二類等位基因已被描述。已有超過50種人類細(xì)胞色素P450（CYPs）被鑒定，且大多數(shù)具有幾種單核苷酸多態(tài)性（SNPs），目前CYP2D6已有超過100種被鑒定具有單核苷酸多態(tài)性。這些具有特性的位點經(jīng)過組合被翻譯成明星等位基因多態(tài)性，用來預(yù)測治療的效果反應(yīng)。
正如所預(yù)期的那樣，任何單個酶可以代謝多種藥物，大多數(shù)藥物可以被多個代謝酶；藥物可以抑制代謝酶，代謝酶可以將高活性化合物轉(zhuǎn)化為活性代謝物從而刺激藥物發(fā)揮反應(yīng)。一般來說，臨床上酶的功能活性的變化可以將患者分為極差、中等和超速代謝等類型。
FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了包括含有藥物基因組學(xué)信息標(biāo)簽的166種藥物，其中包括基于生物標(biāo)志物的特定反應(yīng)。 大多數(shù)藥物的基因?qū)W分析目前作為實驗室檢驗科項目（LDTs）；因此，對于任何一個給定的靶標(biāo)，都有在特定變體上具有廣泛的報告。 如上所述，CYP2D6有超過100個可鑒別的SNPs。
從歷史上看，過去大多數(shù)的基因檢測是采用多重聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法，去鑒別基因分型的成本/精力與做一個panel耗費的成本大致相同。此外，由于一些功能性變異緣自拷貝數(shù)變化，因此可能需要多個檢測（例如：拷貝數(shù)的定量PCR拷貝數(shù)加上PCR基因分型）。
有更好的方法嗎？近日，微陣列技術(shù)為基因型和拷貝數(shù)的更完整分析帶來可能性，這既能同時檢測多個基因減少成本，還能增加藥物基因組學(xué)的效率。 例如，Affymetrix（昂飛芯片）公司的DMET Axiom Assay可以在單個試驗中，從900個基因拷貝數(shù)里分析超過4000個基因分型。
從監(jiān)管的角度來看，實驗室使用不同的技術(shù)來生成遺傳藥理學(xué)將導(dǎo)致FDA難以定義這些裝置設(shè)備。不過由于微陣列芯片可以多次提供基因型和拷貝數(shù)、且成本低，能滿足臨床分析和有效性的多重好處或?qū)⒓铀貴DA對該項技術(shù)的審批。
此外，例如年齡、種族、身體質(zhì)量指數(shù)和性別等參數(shù)在某些特定情況下也會影響藥物動力學(xué)。建立指導(dǎo)方針可以協(xié)助醫(yī)生使用藥物基因?qū)W信息選擇相應(yīng)療法。目前在美國是臨床藥物基因?qū)W實踐聯(lián)盟（CPIC）主導(dǎo)圍繞特定基因以及特定的藥物提供指導(dǎo)方針。
先發(fā)制人的基因分型
在大多數(shù)情況下，醫(yī)生需要立即做出處理決定，而不能等待基因型的結(jié)果。 顯而易見，為解決這一痛點，我們必須制定先發(fā)制人的基因分型的解決方案。目前美國梅奧診所、西奈山醫(yī)院、St. Jude兒童研究醫(yī)院、佛羅里達(dá)大學(xué)和弗羅醫(yī)院和范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心轉(zhuǎn)化藥物基因組學(xué)項目計劃的一部分。
先發(fā)制人的基因分型需要廣泛的部署，電子健康記錄信息（EHRs）需要更新，以便于復(fù)雜基因分型數(shù)據(jù)的檢索、存儲和報告。 此外，還將需要能夠提供針對特定的藥物的star alleles等翻譯復(fù)雜基因分型數(shù)據(jù)的等位基因、替代藥物劑量指南或建議，以指導(dǎo)方針和其他支持信息的關(guān)聯(lián)。
目前最復(fù)雜的電子醫(yī)療紀(jì)錄也僅考慮到影響藥物劑量的EHR信息，如病人的種族、體重、性別、和其他藥物。因此先發(fā)制人的基因分型趨勢將顯著改變這一格局。一方面，目前醫(yī)療保健機構(gòu)越來越認(rèn)可醫(yī)學(xué)信息官這一角色；另一方面，科技巨頭谷歌和蘋果等高收入公司已經(jīng)將醫(yī)學(xué)信息學(xué)和大規(guī)模的基因/遺傳分析作為加速發(fā)展的領(lǐng)域。
第三方支付者一般不愿支付藥物基因?qū)W測試的費用，這或?qū)⒊蔀檫z傳藥理學(xué)的主要障礙。在美國，目前主要靠政府或者非盈利性機構(gòu)引導(dǎo)，最為著名的是“百萬退伍老兵計劃”，旨在挖掘糖尿病中二甲雙胍與腎臟疾病之間的藥物基因?qū)W關(guān)聯(lián)。
未來的視角
藥物基因?qū)W納入醫(yī)療保健的步伐受多個因素影響，包括基因分型成本的降低，醫(yī)學(xué)信息基礎(chǔ)設(shè)施的安裝，消費者對個人基因信息的需求增加等。在這些因素會相互加強下，先發(fā)制人的基因分型結(jié)果將成為未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的常態(tài)，而不是例外。
隨著這一趨勢加快，基因分型技術(shù)的進(jìn)步，特別是低成本、再現(xiàn)性高的高密度基因分型和醫(yī)學(xué)信息學(xué)將成為現(xiàn)實，基因分型數(shù)據(jù)與其他額外相關(guān)信息的增加，將會導(dǎo)致更多和更精確的處理算法出現(xiàn)，即醫(yī)學(xué)生態(tài)圈里一個良性循環(huán)的開始出現(xiàn)。