在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（附件1）。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審核同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

2020年10月27日

中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

一、概述

中藥新藥研究是一項(xiàng)涉及藥學(xué)、藥理毒理、臨床等多學(xué)科研究的系統(tǒng)工程。藥學(xué)研究主要包括處方藥味及其質(zhì)量、劑型、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等研究?jī)?nèi)容。中藥新藥研究應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)中藥特點(diǎn)、新藥研發(fā)的一般規(guī)律及不同研究階段的主要目的，開展針對(duì)性研究，落實(shí)藥品全生命周期管理，促進(jìn)中藥傳承與創(chuàng)新，保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控。

本指導(dǎo)原則主要針對(duì)中藥新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)前、申請(qǐng)上市許可及上市后研究各階段需要完成的藥學(xué)主要研究?jī)?nèi)容提出基本要求，為中藥新藥研究提供參考。對(duì)于具體產(chǎn)品不必拘泥于本指導(dǎo)原則提出的分階段要求，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，科學(xué)合理安排研究?jī)?nèi)容。

二、一般原則

（一）遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo) 

中藥新藥藥學(xué)研究應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和臨床實(shí)踐，鼓勵(lì)采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行研究創(chuàng)新。 

（二）符合中藥特點(diǎn)及研發(fā)規(guī)律 

應(yīng)根據(jù)中藥的特點(diǎn)及新藥研發(fā)的一般規(guī)律，充分認(rèn)識(shí)中藥的復(fù)雜性、新藥研發(fā)的漸進(jìn)性及不同階段的主要研究目的，分階段開展相應(yīng)的研究工作，體現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念，注重研究的整體性和系統(tǒng)性，提高新藥的研發(fā)質(zhì)量和效率，促進(jìn)中藥傳承和創(chuàng)新發(fā)展。

（三）踐行全生命周期管理

中藥新藥藥學(xué)研究應(yīng)體現(xiàn)全生命周期管理，加強(qiáng)藥材、飲片、中間體、制劑等全過程的質(zhì)量控制研究，建立和完善符合中藥特點(diǎn)的全過程質(zhì)量控制體系，并隨著對(duì)產(chǎn)品認(rèn)知的提高和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，持續(xù)改進(jìn)藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法和手段，促進(jìn)藥品質(zhì)量不斷提升。 

三、基本內(nèi)容

（一）申請(qǐng)臨床試驗(yàn)

應(yīng)完成下列藥學(xué)研究工作，為臨床試驗(yàn)提供質(zhì)量基本穩(wěn)定的樣品，滿足臨床試驗(yàn)的需求。研究?jī)?nèi)容包括固定處方藥味和給藥途徑；明確藥材基原及藥用部位、飲片炮制方法、制備工藝；建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，基本完成安全性相關(guān)的質(zhì)量控制研究，達(dá)到質(zhì)量基本可控；保證臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量穩(wěn)定。

1. 處方藥味及其質(zhì)量

中藥新藥的處方藥味（包括中藥飲片、提取物等）應(yīng)固定。明確藥材的基原、藥用部位、質(zhì)量要求、飲片的炮制方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。關(guān)注藥材的產(chǎn)地、采收期（包括采收年限和采收時(shí)間，下同）等。

為保證中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)關(guān)注所用藥材的質(zhì)量及其資源可持續(xù)利用，對(duì)野生藥材應(yīng)按照相關(guān)要求開展資源評(píng)估研究。對(duì)于確需使用珍稀瀕危野生藥材的，應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求，并重點(diǎn)考慮種植養(yǎng)殖的可行性。

2. 劑型及制備工藝

在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，結(jié)合人用經(jīng)驗(yàn)、各藥味所含化學(xué)成份的理化性質(zhì)和藥理作用等，開展中藥新藥制備工藝研究。

應(yīng)進(jìn)行劑型選擇、工藝路線及主要工藝參數(shù)研究，明確劑型和制備工藝，說明其選擇的合理性。明確前處理、提取、純化、濃縮、干燥等方法及主要工藝參數(shù)，基本明確中間體（如浸膏等）的得率/得量等關(guān)鍵工藝指標(biāo)。進(jìn)行制劑處方設(shè)計(jì)及成型工藝研究，明確所用輔料、成型工藝及其主要工藝參數(shù)。

制備工藝應(yīng)經(jīng)中試放大研究確定，明確主要工藝參數(shù)。考慮商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備的可行性和適應(yīng)性。

非臨床安全性試驗(yàn)用樣品應(yīng)采用中試及以上生產(chǎn)規(guī)模的樣品。

3. 質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)中藥新藥用藥材/飲片、中間體、制劑及輔料開展質(zhì)量控制研究，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)圍繞藥品的安全性、有效性開展質(zhì)量研究，重點(diǎn)對(duì)影響安全性的質(zhì)控項(xiàng)目進(jìn)行研究，如毒性成份及其控制，建立質(zhì)量控制方法。隨著研究的不斷深入，質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)逐步完善。

4. 穩(wěn)定性研究

進(jìn)行初步穩(wěn)定性研究，選擇適宜的直接接觸藥品的包裝材料/容器，研究確定貯藏條件，保證臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量穩(wěn)定。

（二）Ⅲ期臨床試驗(yàn)前

臨床試驗(yàn)所用樣品一般應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模制備的樣品，生產(chǎn)應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

1. 處方藥味及其質(zhì)量

在前期固定藥材基原及藥用部位、飲片炮制方法等研究基礎(chǔ)上，通過對(duì)處方中藥材的產(chǎn)地、采收期及產(chǎn)地加工、生產(chǎn)方式（野生、種植養(yǎng)殖、其他方式）、貯藏方法和條件等對(duì)藥材質(zhì)量影響的系統(tǒng)研究（包括文獻(xiàn)研究），完善并確定藥材相關(guān)信息，保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。并應(yīng)對(duì)藥材、飲片等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不斷研究完善。對(duì)于確需使用珍稀瀕危野生藥材的，應(yīng)開展種植養(yǎng)殖技術(shù)研究。

2. 生產(chǎn)工藝

根據(jù)前期臨床試驗(yàn)情況和研究結(jié)果，完成規(guī)模化生產(chǎn)研究，固定生產(chǎn)工藝并明確詳細(xì)的工藝參數(shù)，確保Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量穩(wěn)定。在工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)不變的前提下，若需要對(duì)工藝參數(shù)、成型工藝、輔料、規(guī)格等進(jìn)行變更的，應(yīng)根據(jù)實(shí)際發(fā)生變更情況，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究工作，說明其合理性、必要性，必要時(shí)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

3. 質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

繼續(xù)開展質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完善工作，如增加專屬性鑒別藥味、多指標(biāo)的含量測(cè)定等。根據(jù)產(chǎn)品具體情況開展安全性相關(guān)指標(biāo)（如重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素）的研究，視結(jié)果列入標(biāo)準(zhǔn)，以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。

4. 穩(wěn)定性研究

繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，保證確證性臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量穩(wěn)定。

（三）申請(qǐng)上市許可

應(yīng)完成全部藥學(xué)研究工作，明確生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝參數(shù)的合理范圍，建立基本完善的質(zhì)量控制方法，保證上市后藥品與確證性臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量一致。

1. 處方藥味及其質(zhì)量

根據(jù)非臨床安全性試驗(yàn)用樣品、臨床試驗(yàn)用樣品所用藥材/飲片情況，結(jié)合藥材/飲片相關(guān)研究結(jié)果，固定藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、加工方法及飲片炮制工藝參數(shù)等。結(jié)合臨床試驗(yàn)情況及制劑需要，完善藥材、飲片等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

為保證藥材質(zhì)量及資源可持續(xù)利用，應(yīng)按照相關(guān)要求完成藥材資源評(píng)估；對(duì)于使用的珍稀瀕危野生藥材，應(yīng)滿足上市后生產(chǎn)的需要。

2. 生產(chǎn)工藝

根據(jù)確證性臨床試驗(yàn)用樣品的制備工藝，建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)，完成商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，確定申請(qǐng)上市的生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)，確定中間體（如浸膏等）的得率/得量范圍等，更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。生產(chǎn)工藝應(yīng)穩(wěn)定可行，生產(chǎn)條件應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。所用輔料應(yīng)符合關(guān)聯(lián)審評(píng)審批相關(guān)要求。

3. 質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)加強(qiáng)藥材/飲片、中間體、制劑及輔料、直接接觸藥品的包裝材料/容器的質(zhì)量研究，關(guān)注生產(chǎn)過程的質(zhì)量變化，構(gòu)建完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，實(shí)現(xiàn)藥品全過程質(zhì)量控制。

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)根據(jù)確證性臨床試驗(yàn)用樣品的檢測(cè)結(jié)果，反映臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量狀況，含量測(cè)定等檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)制定合理的范圍，確保制劑質(zhì)量穩(wěn)定。根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，探索建立指紋或特征圖譜、生物活性檢測(cè)等項(xiàng)目。

4. 穩(wěn)定性研究

根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模樣品的穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定有效期及貯藏條件。

明確直接接觸樣品的包裝材料/容器及其質(zhì)量控制要求。所用直接接觸樣品的包裝材料/容器應(yīng)符合關(guān)聯(lián)審評(píng)審批相關(guān)要求。

（四）上市后研究

繼續(xù)加強(qiáng)質(zhì)量控制研究，對(duì)野生藥材開展規(guī)?；N植養(yǎng)殖研究，建立藥材種植養(yǎng)殖基地，保障藥材質(zhì)量穩(wěn)定和資源可持續(xù)利用。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、生產(chǎn)設(shè)備的更新以及對(duì)產(chǎn)品認(rèn)識(shí)的不斷深入等，開展相關(guān)研究；結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際和臨床使用情況，不斷積累相關(guān)數(shù)據(jù)，關(guān)注藥品有效性、安全性及質(zhì)量可控性，建立完善全過程質(zhì)量控制體系，推動(dòng)藥品質(zhì)量不斷提升。