11月2日，國家藥監(jiān)局發(fā)文宣布，有條件批準(zhǔn)甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”，代號GV-971）上市注冊申請，用于治療輕度至中度阿爾茨海默?。ˋD），改善患者認(rèn)知功能。這一消息一經(jīng)發(fā)出，馬上引起了整個社會的一片贊嘆，但是對于其臨床治療效果，行業(yè)中卻有相當(dāng)多質(zhì)疑的聲音冒出來。

九期一上市遭質(zhì)疑

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性腦部疾病，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，病程時間長，目前全球患者高達(dá)5000萬人，中國患者約占20%，而其治療仍然是世界性難題。雖說目前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了6種藥物，美國之外的其他國家也有9款藥物獲批上市，但這些藥物都只能緩解疾病癥狀，并不能減緩或阻止疾病的發(fā)展進(jìn)程。

基于此種背景下，這個全球都束手無策的疾病，就這么被一個非阿爾茨海默癥研究科班出身的科學(xué)家給率先突破了，而且還迅速獲批上市，一時之間諸多質(zhì)疑的聲音響起。

九期一是由中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊，在中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥，是學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)與藥企通力合作的成果。整個藥物研發(fā)歷時22年，作為率先開展MAH制度試點的省市，上海打通了藥物創(chuàng)新研發(fā)的“最后一公里”，有力激發(fā)了藥物創(chuàng)新研發(fā)活力，這在一定程度上也加快了九期一的研發(fā)進(jìn)程。

不同于目前研發(fā)阿爾茨海默病藥物的主流方法，九期一依據(jù)的是“靶向腦—腸軸”的這一獨(dú)特作用機(jī)制，通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙的。因此，這也為抗AD復(fù)雜疾病的藥物研發(fā)提供了一個全新的干預(yù)方法。

而正是因為腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究算是一個新興領(lǐng)域，在人類試驗中，沒有看到通過調(diào)節(jié)腸道菌群降低神經(jīng)炎癥的任何數(shù)據(jù)。加之在目前公布的臨床數(shù)據(jù)中，存在只有一個認(rèn)知測量指標(biāo)被改善、在試驗中對照組出現(xiàn)病情先改善后惡化等問題，具體來說，在試驗進(jìn)行36周后，服用GV-971的試驗組與安慰劑組的ADAS-Cog 12評分平均差值為2.54，且這一差值被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義；在認(rèn)知能力測試指標(biāo)“ADAS-Cog”上，在最關(guān)鍵的24-36周，對照組的情況出現(xiàn)了謎之惡化，但ADAS-Cog是不容易在輕度阿爾茨海默癥患者中出現(xiàn)快速變化的；“CIBIC評分”沒有看到統(tǒng)計具有差異的變化，這顯然不符合“多個指標(biāo)相互驗證”的最基本要求；沒有看到經(jīng)典的生物標(biāo)志物檢測數(shù)據(jù)。臨床數(shù)據(jù)如此“不好看”，卻還被批準(zhǔn)上市了，這是引發(fā)質(zhì)疑的主要原因。當(dāng)然，目前的數(shù)據(jù)并不完整，還有部分研發(fā)數(shù)據(jù)尚未公開，若是數(shù)據(jù)披露更完全再下定論會更好。

來源：2019年中國醫(yī)藥創(chuàng)新和投資大會上發(fā)布的III期臨床試驗數(shù)據(jù)

另外，引發(fā)業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑的并非只有學(xué)術(shù)方面，還涉及到企業(yè)誠信方面。在參與研發(fā)的三家單位中，上海綠谷制藥被扒出在十幾年前存在著產(chǎn)品虛假宣傳的黑歷史。當(dāng)然，這只能說明綠谷制藥曾有過這樣的問題，但不代表現(xiàn)在也是這樣的。據(jù)筆者了解，綠谷制藥的主要產(chǎn)品除了九期一外，還有一個丹參多酚酸鹽，屬于心血管疾病用藥，近五年來，該藥品一直都在心血管疾病醫(yī)院用藥的銷售榜前十。也就是說，綠谷制藥還是有不錯的產(chǎn)品的，曾有黑歷史并不能作為九期一不靠譜的依據(jù)。

那九期一到底靠不靠譜呢？國家藥監(jiān)局就給了這樣一個答案——有條件上市后再進(jìn)一步考察。國家藥監(jiān)局要求九期一上市后需繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)。這是一個相對來說平衡風(fēng)險和收益的決定，九期一到底行不行，要上市后做進(jìn)一步的研究分析，拿更多的數(shù)據(jù)來說話。

阿爾茨海默病的研發(fā)困局

在九期一上市之前，阿爾茨海默病在全球范圍內(nèi)有17年無新藥上市的歷史。阿爾茨海默病的研發(fā)就處于困境中，從1998年-2017年，全球有146個阿爾茨海默癥藥物在臨床研發(fā)中遭遇失敗，其中40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在后期臨床失敗。

在過去的20多年里，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的阿爾茨海默病治療藥物，結(jié)果卻是320余個進(jìn)入臨床研究的藥物均以失敗告終。諸如輝瑞、強(qiáng)生、羅氏等國際制藥巨頭們都曾在這個領(lǐng)域受挫：

• 2012年，輝瑞和強(qiáng)生在2400人的試驗中失敗后，停止了對其AD抗體藥物bapinezumab的研發(fā)；

• 2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；

• 2016年，禮來公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗最后階段宣告失??；

• 2017年，默克宣布停止AD新藥Verubecestat的臨床試驗；

• ……

阿爾茨海默病似乎成為比癌癥更難的研發(fā)領(lǐng)域，業(yè)界的研發(fā)人員備受打擊。

就算是上個月，國外關(guān)于阿爾茨海默病藥物的好消息，也是經(jīng)歷了一波三折。10月22日，制藥巨頭渤?。˙iogen）與其日本合作伙伴衛(wèi)材宣布，在與FDA協(xié)商后，計劃于2020年初提交阿爾茨海默病治療藥物Aducanumab的生物制品許可上市申請，并將繼續(xù)與歐洲、日本等地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。

Aducanumab可以說是一個“死而復(fù)生”的藥物。今年3月，渤健和衛(wèi)材基于無效性分析結(jié)果，宣布終止臨床試驗；然而在宣布終止臨床試驗后，渤健對包含更多患者的數(shù)據(jù)集進(jìn)行了分析，又決定重新啟動對aducanumab的申請程序。若是aducanumab最終獲批，不但有望造福上千萬阿爾茨海默病患者，還可能為曾經(jīng)被“宣判死刑”的“淀粉樣蛋白假說”帶來新生。

一直以來，人類渴求著阿爾茨海默病治療藥物，然而卻重復(fù)經(jīng)歷著研發(fā)無果的無奈，在這種情況下，對于各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言，只要有這類新藥出世，其都可能會在權(quán)力范圍內(nèi)對這類藥物開綠燈，比如降低臨床數(shù)據(jù)要求、加速審批流程等。在我國九期一上市后，aducanumab可能就是下一個會以這種方式上市的阿爾茨海默病藥物。至于九期一這個藥到底靠不靠譜，希望后續(xù)可以盡快收集相關(guān)研究數(shù)據(jù)，讓藥監(jiān)局判斷其是否真的適合上市。

信息來源：新康界

聲明：本文系轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，不代表本平臺觀點。

涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與我們聯(lián)系，我們將在第一時間刪除內(nèi)容！