附件
上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價指導(dǎo)原則
（試行）
一、概述
國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》（2018年第66號）第四款規(guī)定，持有人應(yīng)當(dāng)定期對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、臨床研究、文獻(xiàn)等資料進(jìn)行評價。上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價作為藥品上市后臨床研究的主要方法之一，是指盡可能全面系統(tǒng)地收集一定時間范圍內(nèi)、特定上市藥品的臨床安全性研究相關(guān)文獻(xiàn)，在對文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)篩選、資料提取、質(zhì)量評價和歸納整理的基礎(chǔ)上，進(jìn)行定性或定量綜合分析評價，并形成評價報告的過程。基本要素包括文獻(xiàn)評價的一般流程、方法學(xué)要點以及評價報告撰寫規(guī)范。
本指導(dǎo)原則借鑒了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類、分級、嚴(yán)格評價和不斷更新的理念與方法，參考了衛(wèi)生技術(shù)評估綜合評價衛(wèi)生技術(shù)的指標(biāo)與形式，引進(jìn)了Cochrane系統(tǒng)評價規(guī)范化操作流程和全程質(zhì)量控制的方法，旨在為藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）開展上市藥品（包括中藥、化學(xué)藥和生物制品）的臨床安全性文獻(xiàn)評價和撰寫文獻(xiàn)評價報告提供指導(dǎo)。
二、方法學(xué)要點
（一）一般流程
文獻(xiàn)評價一般流程見圖1：
會后1.確定評價目的。根據(jù)管理部門的要求或者持有人的自身需求明確研究目的?？刹捎醚C醫(yī)學(xué)PICOS格式明確研究問題，從而準(zhǔn)確定位評價目的，使后續(xù)工作更有針對性、提高研究效率。PICOS為研究對象（Patient/Population）、干預(yù)措施（Intervention）、對照措施（Comparison/Control）、結(jié)局指標(biāo)（Outcome）和研究設(shè)計（Study design）英文首字母的組合。
2.制定研究方案。研究方案包括文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略、文獻(xiàn)篩選、原始研究質(zhì)量評價方案、信息提取方案、統(tǒng)計分析計劃、證據(jù)等級評價方案以及不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化方案。檢索策略包括檢索的數(shù)據(jù)庫、檢索范圍（如主題等）、檢索詞、檢索式（即檢索詞組合方式）和時間范圍等，應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同的研究目的制定。
3.全面查找證據(jù)。根據(jù)所確定的檢索策略，通過各種有效途徑（如電子檢索/手工檢索）全面查找證據(jù)。數(shù)據(jù)資料包括常用數(shù)據(jù)庫、專業(yè)數(shù)據(jù)庫、政府網(wǎng)站、會議摘要、學(xué)術(shù)論文集以及其他未公開發(fā)表的文獻(xiàn)等，常用數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站參見附錄（一）。鼓勵不限制語種，全面檢索中外文數(shù)據(jù)庫。如果在查找證據(jù)時限制了發(fā)表文獻(xiàn)的語種、時限、設(shè)計類型等條件，應(yīng)當(dāng)在報告中注明。查找時應(yīng)當(dāng)注意收集未公開發(fā)表的文獻(xiàn)，即“灰色文獻(xiàn)”，如會議論文、未發(fā)表的學(xué)位論文、產(chǎn)業(yè)報告、咨詢報告等。灰色文獻(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果，這些結(jié)果在通常情況下公開發(fā)表的機會較小，若文獻(xiàn)評價中只納入已公開發(fā)表的文獻(xiàn)會引入發(fā)表偏倚。
4.文獻(xiàn)篩選。根據(jù)研究目的確定文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選（文獻(xiàn)篩選流程見圖2），應(yīng)當(dāng)說明納入文獻(xiàn)的數(shù)量、排除文獻(xiàn)的數(shù)量和理由。文獻(xiàn)篩選一般需要進(jìn)行初步篩選（利用題目和摘要進(jìn)行初步篩選）和全文篩選（詳細(xì)閱讀全文進(jìn)行篩選）兩個步驟。
圖2.文獻(xiàn)篩選流程圖（參考PRISMA）
5.資料提取。根據(jù)研究目的、所關(guān)注的問題、擬分析的內(nèi)容等設(shè)計資料提取表，表格內(nèi)容應(yīng)當(dāng)詳略得當(dāng)。資料提取表設(shè)計時應(yīng)當(dāng)參考循證醫(yī)學(xué)PICOS原則、質(zhì)量評價方法的相關(guān)要求，納入文獻(xiàn)資料提取表參見附錄（二）。提取資料主要包括文獻(xiàn)一般情況（編號、題目、作者、來源、出版時間等）、研究的PICOS信息、文獻(xiàn)質(zhì)量信息（研究的設(shè)計類型和存在的偏倚，如數(shù)據(jù)收集是否合理，分析的方法是否恰當(dāng)?shù)龋?、主要結(jié)果資料以及其他信息（如有無持有人資助）等。資料提取表設(shè)計完成后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行預(yù)提取，并根據(jù)預(yù)提取結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整和完善。
6.文獻(xiàn)質(zhì)量評價。文獻(xiàn)質(zhì)量評價是文獻(xiàn)研究不可缺少的重要環(huán)節(jié)，文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)參見附錄（三）。如果原始文獻(xiàn)質(zhì)量不高，文獻(xiàn)評價也難以產(chǎn)生高質(zhì)量的綜合分析結(jié)果。文獻(xiàn)質(zhì)量評價包括方法學(xué)質(zhì)量評價和報告質(zhì)量評價，前者主要涉及偏倚風(fēng)險評價即原始研究的真實性評價，后者主要涉及報告的完整性和透明性。關(guān)于這兩個方面，多個組織已經(jīng)制定了國際公認(rèn)的、針對不同研究設(shè)計的評價量表與清單，研究者應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同研究目的選擇恰當(dāng)工具。
7.資料分析。根據(jù)資料的具體情況，采取定性或定量分析方法。定性分析是敘述性匯總?cè)脒x研究結(jié)果的方法，可以采用表格對入選研究的特征和研究結(jié)果進(jìn)行對比和總結(jié)。定量分析是應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法對入選研究結(jié)果進(jìn)行匯總分析，包括異質(zhì)性檢驗、Meta分析、敏感性分析以及亞組分析等。當(dāng)入選研究的異質(zhì)性較大時，可通過亞組分析和Meta回歸探討異質(zhì)性來源；如果異質(zhì)性仍無法降低，則不適合進(jìn)行定量分析。需要對研究主要結(jié)局匯總結(jié)果的穩(wěn)健性進(jìn)行評價，一般采用敏感性分析的方法。一般不良反應(yīng)/事件數(shù)量相對較低，甚至為“0”。出現(xiàn)這種情況時，可以考慮在做Meta分析時用“0.5”來替代“0”進(jìn)行計算。若通過文獻(xiàn)質(zhì)量評價發(fā)現(xiàn)檢索到的原始研究質(zhì)量普遍不高、偏倚較大、不能滿足評價要求或不能解決現(xiàn)有問題，可以調(diào)整文獻(xiàn)檢索策略重新檢索新的證據(jù)（但必須在最終報告中著重說明），或者根據(jù)實際工作需要提出下一步研究計劃。
8.形成文獻(xiàn)評價報告。文獻(xiàn)評價報告應(yīng)當(dāng)說明是基于何種級別的證據(jù)所獲得的結(jié)論，同時說明結(jié)果的外推性。證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)參見附錄（四）。撰寫文獻(xiàn)評價報告可參考系統(tǒng)綜述/Meta分析優(yōu)先報告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses， PRISMA）、流行病學(xué)觀察性研究的Meta分析（Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE），PRISMA聲明和MOOSE聲明參見附錄（五）。
（二）安全性文獻(xiàn)評價注意事項
1.安全性文獻(xiàn)評價應(yīng)當(dāng)檢索與研究藥品有關(guān)的所有國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，包括以藥品安全性為研究目的資料、以藥品有效性為主要研究目的資料、正在研究（已獲得中期研究結(jié)果）或已完成研究但未發(fā)表的臨床研究（灰色文獻(xiàn)）及不良反應(yīng)個案報道等。
2.安全性文獻(xiàn)評價應(yīng)當(dāng)重點納入觀察性研究結(jié)果。隨機對照試驗和非隨機對照試驗也應(yīng)當(dāng)納入。觀察性研究包括隊列研究、病例對照研究、現(xiàn)況研究、生態(tài)學(xué)研究、病例系列、病例報告及其他衍生的流行病學(xué)研究類型（病例交叉研究、病例—時間—對照研究等）。
3.需結(jié)合具體情況評價不同類型研究的質(zhì)量。評價內(nèi)容主要考慮研究設(shè)計、實施、統(tǒng)計分析和結(jié)果報告等，評價時重點關(guān)注原始文獻(xiàn)可能存在的偏倚及偏倚控制。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果應(yīng)當(dāng)在藥品安全性文獻(xiàn)評價下結(jié)論時加以考慮。
4.安全性文獻(xiàn)評價的資料提取表除包括文獻(xiàn)評價的一般內(nèi)容外，還應(yīng)當(dāng)包括不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況描述、用藥情況、合并用藥情況、不良反應(yīng)/事件轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評價等。應(yīng)當(dāng)尊重原始研究論文作者對藥品不良反應(yīng)/事件的判斷。
5.安全性文獻(xiàn)評價可以采用描述性分析方法對安全性資料進(jìn)行歸納，可采用列表形式報告結(jié)果。
6.文獻(xiàn)資料中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件，對于可以獲取個例信息的，應(yīng)當(dāng)逐例進(jìn)行詳細(xì)描述，包括但不限于患者基本人口學(xué)特征、病情、診療過程、聯(lián)合用藥、發(fā)生不良反應(yīng)/事件的過程、處理方法與結(jié)局轉(zhuǎn)歸。對于嚴(yán)重病例應(yīng)當(dāng)評價資料是否齊全，因果關(guān)系是否成立。應(yīng)當(dāng)結(jié)合因果關(guān)系判斷原則謹(jǐn)慎分析并做出結(jié)論。必須對個案病例進(jìn)行總結(jié)分析。
7.對于企業(yè)發(fā)起或者資助的上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價，應(yīng)當(dāng)包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析。對于監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析重在關(guān)注藥品的安全風(fēng)險信號。對于個別報告有細(xì)節(jié)信息（如藥品批號）與實際不符的，也不能剔除該報告。應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測相關(guān)指南規(guī)范藥品不良反應(yīng)名稱，對不良反應(yīng)/事件進(jìn)行因果關(guān)系評價（評價標(biāo)準(zhǔn)參見圖3）?；诒O(jiān)測數(shù)據(jù)的分析，應(yīng)當(dāng)分析監(jiān)測數(shù)據(jù)與藥品說明書安全性信息的差異，分析新的且嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生情況，討論是否需要采取風(fēng)險管理措施并提出獲益風(fēng)險評估的意見。
8.計算不良反應(yīng)/事件發(fā)生率時應(yīng)當(dāng)慎重。評價藥品安全事件的重要性和影響程度時應(yīng)當(dāng)結(jié)合不良反應(yīng)/事件發(fā)生率及其嚴(yán)重程度進(jìn)行綜合評價，并對安全性評價結(jié)果進(jìn)行解釋。在安全性文獻(xiàn)評價的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)基于藥品的有效性，做出藥品獲益風(fēng)險評估的綜合結(jié)論。
9.應(yīng)當(dāng)與已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)綜述、Meta分析進(jìn)行比較，包括（但不局限于）納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、納入文獻(xiàn)范圍、干預(yù)、對照、結(jié)局、數(shù)據(jù)分析方法、結(jié)果和結(jié)論。
10.應(yīng)當(dāng)明確分析本文獻(xiàn)評價的優(yōu)點和局限性。
11.需要提供所有納入文獻(xiàn)清單以及全文篩選階段被排除的文獻(xiàn)清單和排除原因。
（三）質(zhì)量控制注意事項
1.在正式研究開展之前，應(yīng)當(dāng)制定內(nèi)容完整的研究方案。鼓勵持有人嚴(yán)格依據(jù)研究方案開展后續(xù)研究工作，如與研究方案有出入的應(yīng)當(dāng)予以說明。鼓勵持有人對研究方案進(jìn)行注冊。
2.鼓勵在文獻(xiàn)檢索、篩選、資料提取、質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)錄入過程由兩名評價員獨立進(jìn)行。在文獻(xiàn)初篩階段，如兩名篩選員中有一人認(rèn)為可以納入，則該文獻(xiàn)予以納入；在文獻(xiàn)全文篩選、資料提取和質(zhì)量評價階段，如兩位獨立評價員意見不一致，需要通過協(xié)商解決，若無法達(dá)成共識，則需由第三方裁決。鼓勵記錄并評價兩位獨立評價員在文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價結(jié)果的一致性，如kappa值。
3.鼓勵盡可能獲取所有相關(guān)研究信息。若已發(fā)表文獻(xiàn)不能提供足夠信息，如研究方法的重要細(xì)節(jié)、研究結(jié)果的主要數(shù)據(jù)等，需要聯(lián)系作者獲取相關(guān)資料。對于持有人發(fā)起或資助的灰色文獻(xiàn)，應(yīng)當(dāng)納入研究；應(yīng)當(dāng)盡力獲取其他灰色文獻(xiàn)。
4.鼓勵對相關(guān)原始資料留存?zhèn)洳椋ǖ痪窒抻冢簷z索策略，每個數(shù)據(jù)庫的檢索記錄（如時間、檢索策略、檢索結(jié)果）；文獻(xiàn)及題錄信息的存儲（每個數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)存儲），刪除重復(fù)文獻(xiàn)的方法和結(jié)果；每位文獻(xiàn)篩選員的文獻(xiàn)篩選表，匯總并達(dá)成共識的文獻(xiàn)篩選結(jié)果；每位資料提取員的資料提取表，匯總并達(dá)成共識的資料提取表；每位質(zhì)量評價員的質(zhì)量評價表，匯總并達(dá)成共識的質(zhì)量評價表；與作者、持有人、研究團隊進(jìn)行聯(lián)系和溝通的原始記錄。
三、報告撰寫規(guī)范
撰寫文獻(xiàn)評價報告應(yīng)當(dāng)遵循一定的規(guī)范。“提高醫(yī)療衛(wèi)生研究質(zhì)量和透明性工作網(wǎng)（Enhancing the Quality and Transparency of Health Research Network， EQUATOR）”官方網(wǎng)站（http：//www.equator-network.org/）收集了數(shù)百個相關(guān)報告指南，其中常用的報告規(guī)范有PRISMA聲明和MOOSE聲明，詳見附錄（五）。這兩個聲明都以清單條目形式提供了不同原始研究類型系統(tǒng)評價的報告框架。撰寫報告時應(yīng)當(dāng)逐一對照清單條目，簡潔、清晰、真實、完整地報告各項內(nèi)容。
文獻(xiàn)評價報告的正文部分需涵蓋以下內(nèi)容，報告撰寫格式參見附錄（六）。
（一）背景及目的
描述選題背景、立題依據(jù)（重要性）以及開展此次評價的目的，并根據(jù)PICOS原則清晰表達(dá)本次研究擬解決的問題。
（二）方法
描述文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價、資料處理與數(shù)據(jù)分析。
1.文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入和排除的研究類型、研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)（包括主要指標(biāo)、次要指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)說明是否為替代指標(biāo)）。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)在文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)之上，具體說明哪些研究不符合進(jìn)一步分析的要求而被排除。
2.文獻(xiàn)檢索策略：檢索途徑、檢索數(shù)據(jù)庫、檢索時限及檢索式。應(yīng)當(dāng)說明是否有檢索限制（如語言限制）、是否手工檢索、是否檢索灰色文獻(xiàn)等關(guān)鍵問題。
3.文獻(xiàn)篩選：文獻(xiàn)篩選流程、結(jié)果與質(zhì)控，應(yīng)當(dāng)說明是否由兩名評價者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及如何解決分歧。
4.資料提?。航淮Y料提取方法及所提取的內(nèi)容，說明是否由兩名評價者獨立進(jìn)行資料提取及如何解決分歧。
5.質(zhì)量評價：描述所用的評價工具/標(biāo)準(zhǔn)或列出參考文獻(xiàn)，說明是否由兩名評價者獨立進(jìn)行質(zhì)量評價及如何解決分歧。
6.資料處理與統(tǒng)計分析：描述數(shù)據(jù)的處理方法。若有定量合成過程，需要說明采用何種合并效應(yīng)量，說明何種統(tǒng)計分析方法。
（三）結(jié)果
描述研究的主要發(fā)現(xiàn)。包括文獻(xiàn)檢索結(jié)果、研究特征和質(zhì)量評價結(jié)果、數(shù)據(jù)合并結(jié)果。
1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：描述初檢出文獻(xiàn)量，最終納入文獻(xiàn)量，繪制文獻(xiàn)篩選流程圖直觀顯示逐項排除的文獻(xiàn)量及原因。
2.研究特征和質(zhì)量評價結(jié)果?？捎帽砀竦男问剑庇^表達(dá)納入研究的特征以及質(zhì)量評價結(jié)果。研究特征表常用的變量包括納入研究的年限、地域、樣本量、人群、研究類型、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)、效應(yīng)量與可信區(qū)間以及質(zhì)量評價結(jié)果等。
3.數(shù)據(jù)合并結(jié)果：按評價指標(biāo)逐條整理歸納、報告。定量資料經(jīng)異質(zhì)性檢驗合格，進(jìn)行合并分析并報告定量分析結(jié)果。定性資料可按同質(zhì)性分類、歸納、整理，并報告分析結(jié)果。對于定量合并應(yīng)當(dāng)提供合并效應(yīng)量及可信區(qū)間，最好提供森林圖。
（四）討論
討論是對結(jié)果的分析，而不是對結(jié)果進(jìn)行重復(fù)描述。討論應(yīng)當(dāng)緊密圍繞研究目的進(jìn)行，一般對以下內(nèi)容進(jìn)行討論：主要結(jié)果的產(chǎn)生原因或意義，文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量及其對結(jié)果的影響，本評價的質(zhì)量、偏倚控制及局限性（如是否納入所有相關(guān)研究、是否獲得所有相關(guān)資料、所采用的方法是否會帶來偏倚），本研究結(jié)果與其他類似研究或評價結(jié)果的異同點，作者結(jié)論，提出推薦的證據(jù)級別，指出本評價的局限性，以及對今后開展類似研究或者評價的改進(jìn)建議。
四、本指導(dǎo)原則所依據(jù)的參考文獻(xiàn)
1.李幼平.實用循證醫(yī)學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2018.
2.李幼平.循證醫(yī)學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2014.
3.唐金陵，Paul Glasziou.循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)（第2版）.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2016.
4.詹思延.流行病學(xué)（第8版）.北京：人民衛(wèi)生出版社，2017.
5.劉建平.循證中醫(yī)藥臨床研究方法學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2009年.
6.孫鳳.醫(yī)學(xué)研究報告規(guī)范解讀.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2015.
7.張?zhí)灬?，鐘文昭，李?/span>.實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)（第2版）.長沙：中南大學(xué)出版社，2014.
8.張?zhí)灬?，董圣杰，周支?/span>.高級Meta分析方法——基于Stata實現(xiàn).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2015.
9.Higgins JPT，Green S （editors）. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0. The Cochrane Collaboration，2011. Available from www.cochrane-handbook.org.
10.Guyatt G，Rennie D，Meade MO，et al. User’s Guides to the Medical Literature：A Manual for Evidence Based Clinical Practice. 3rd Edition. New York：McGraw-Hill Education. 2015.
五、附錄
（一）常用數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站
1.數(shù)據(jù)庫舉例：
l Cochrane數(shù)據(jù)庫：http：//www.cochranelibrary.com/，http：//www.cochranelibrary.com/about/central-landing-page.html
l Pubmed數(shù)據(jù)庫：https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
l Embase數(shù)據(jù)庫：https：//www.elsevier.com/solutions/ embase-biomedical-research
l SinoMed數(shù)據(jù)庫（含CBM數(shù)據(jù)庫）：http：//www.sinomed. ac.cn/
l CNKI全文數(shù)據(jù)庫：http：//www.cnki.net/
l 維普全文數(shù)據(jù)庫：http：//lib.cqvip.com/
l 萬方數(shù)據(jù)庫：http：//new.wanfangdata.com.cn/index.html
l 臨床試驗數(shù)據(jù)庫：如中國臨床試驗注冊中心（http：//www.chictr.org/cn/），美國臨床試驗注冊平臺（https：//clinicaltrials.gov/）等。
除以上數(shù)據(jù)庫外，需要結(jié)合評價的藥品和疾病，檢索相應(yīng)的專業(yè)數(shù)據(jù)庫，如中醫(yī)藥需要檢索相應(yīng)的專業(yè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。必要情況下還需要聯(lián)系持有人和已知研究團隊獲取灰色文獻(xiàn)，檢索已經(jīng)發(fā)表文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，通過臨床研究注冊庫獲取相關(guān)研究信息。
2.其他相關(guān)網(wǎng)址舉例：
l WHO 國際臨床試驗注冊平臺（ICTRP）：http：//www.who. int/ictrp/en/
l WHO 基本藥物目錄（EML）：http：//www.who. int/medicines/publications/essentialmedicines/en/
l 國家食品藥品監(jiān)督管理局：http：//www. nmpa.gov.cn/
l 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心：http：//www.cdr-adr.org.cn/
l 美國食品藥品監(jiān)督管理局：https：//www.fda.gov/default .htm
l 歐洲藥品局：http：//www.ema.europa.eu/ema/
（二）納入文獻(xiàn)資料提取表（供參考）
表1 RCT研究文獻(xiàn)特征摘錄表
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納入研究
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研究地區(qū)
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人群
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例數(shù)I/C
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年齡
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性別（M/F）
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病程（年）
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疾病類型
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疾病分期
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干預(yù)措施
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對照措施
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療程
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結(jié)局指標(biāo)
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資助類型
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I
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C
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I
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C
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I
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C
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研究1
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研究2
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……
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研究n
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注：1. I：試驗組；C：對照組； M：男性；F：女性
2.每一個文獻(xiàn)評價的納入文獻(xiàn)特征表都可以在共性條目基礎(chǔ)上增加個性化條目，下同。
3.資助類型指資助來源，比如國家或者省級科技計劃、自然基金等公共經(jīng)費以及持有人資助等。
表2 臨床試驗/隊列研究不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況信息摘錄表
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編號
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作者+年份
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研究地區(qū)
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人群
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事件數(shù)/樣本量 （n/N）
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年齡
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研究組劑量
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對照組劑量
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合并
用藥
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觀察
時間
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病程
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研究組
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對照組
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研究1
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研究2
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……
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研究n
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表3 病例系列/橫斷面研究不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況信息摘錄表
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編號
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作者+年份
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研究地區(qū)
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人群
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樣本量
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年齡
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劑量
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合并用藥
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觀察時間
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不良事件發(fā)生數(shù)
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不良事件預(yù)后
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研究1
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研究2
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……
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研究n
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表4 不良反應(yīng)/事件個案報道基本情況表
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編號
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作者+年份
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研究地區(qū)
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基礎(chǔ)
疾病
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劑量
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年齡
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過敏史
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既往史
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自服藥起到出現(xiàn)不良事件的時間
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不良事件表現(xiàn)
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處理
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轉(zhuǎn)歸
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作者推論
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研究1
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研究2
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……
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研究n
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（三）文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)
1.隨機對照試驗質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)
表5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價表（以RCT質(zhì)量評價舉例）
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研究
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隨機序列生成
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分配方案隱藏
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盲法
（每個結(jié)局單獨評價）
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隨訪完整性（數(shù)據(jù)缺失）
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選擇性報告結(jié)局
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基線可比性
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試驗提前終止
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研究1
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研究2
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……
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研究n
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來源：參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)Risk of Bias偏倚風(fēng)險評價工具。
（1）隨機序列生成：是否詳細(xì)描述用于生成分配序列的方法，如參考隨機數(shù)字表、使用計算機隨機數(shù)字生成器、扔硬幣、洗牌的卡片和信封、擲骰子、抽簽等，以評估產(chǎn)生的分組是否具有可比性。
（2）分配方案隱藏：是否詳細(xì)描述隱藏分配序列的方法，以決定干預(yù)的分配在納入之前或納入過程中是否可見。
（3）盲法：是否描述對參與者和實施者行盲法、避免其了解干預(yù)信息的所有措施，提供任何與所實施的盲法是否有效的相關(guān)信息。是否描述對結(jié)局信息采集者和評價者、統(tǒng)計分析者行盲法、避免其了解自己所接受的干預(yù)信息的所有措施，提供任何與所實施的盲法是否有效的相關(guān)信息。
（4）隨訪完整性：是否詳細(xì)記錄并報告各組病人失訪/退出數(shù)據(jù)及具體原因。
（5）選擇性報告結(jié)局：是否按照方案中的結(jié)局設(shè)置（包括測量方法、時點和統(tǒng)計方法）報告結(jié)果信息，并且報告了所有臨床上認(rèn)為應(yīng)該有的重要結(jié)局；如果方案不可及，判斷研究是否報告了所有應(yīng)該有的重要結(jié)局。
（6）基線可比性：A 可比；B 不清楚；C 不可比。
（7）試驗是否提前終止：是否提前終止及其提前終止標(biāo)準(zhǔn)和原因。
（8）觀察的治療期間是否恰當(dāng)，或治療周期是否合理。
2.非隨機分組的對照研究
非隨機分組的對照試驗方法學(xué)評價指標(biāo)采用MINORS清單（Methodological Index for Non-Randomized Studies，MINORS）。
（1）研究目標(biāo)
（2）連續(xù)患者的入組
（3）前瞻性的數(shù)據(jù)收集
（4）合適的研究終點指標(biāo)
（5）終點指標(biāo)的無偏倚評價
（6）主要終點指標(biāo)的隨訪時間
（7）失訪不超過5%
在比較研究中增加：
（8）對照組是否是干預(yù)的金標(biāo)準(zhǔn)
（9）是否平行組
（10）基線是否相當(dāng)
（11）樣本量計算是否合理
（12）統(tǒng)計分析是否與研究設(shè)計相適應(yīng)
（來源：Slim K，Nini E，Forestier D，Kwiatkowski F，Panis Y，Chipponi J. Aust NZ J Surg. 2003；73：712–716）
3.隊列研究與病例對照研究
隊列研究與病例對照研究應(yīng)采用Newcastle-Ottawa Scale （NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表（中文版）評價研究文獻(xiàn)。
（1）病例對照研究
注意：選擇與暴露類每項最多給一星（*）；比較類每項最多給兩星（**）。
選擇
1）病例定義是否準(zhǔn)確?
a）是，有單獨的確認(rèn) *；b）是，例如記錄鏈接或者基于自報告；c）未描述
2）病例代表性
a）連續(xù)性的或者具有顯著代表性的病例系列*；b）有潛在的選擇偏倚或者未描述
3）對照的選擇
a）社區(qū)對照 *；b）醫(yī)院對照；c）未描述
4）對照的定義
a）無疾?。ńK點）史* ；b）未描述
比較
1）基于研究設(shè)計或者分析，病例與對照的可比性
a）對照目的：（選擇最重要的因素）*
b）對照目的是其他因素（該標(biāo)準(zhǔn)可能會修訂成“指出具體對照的次重要因素”）*
暴露
1）暴露的確認(rèn)
a）可靠的記錄（如手術(shù)記錄）*；b）當(dāng)病例與對照處于盲態(tài)時開展結(jié)構(gòu)化的訪談* ；c）當(dāng)病例與對照不處于盲態(tài)時開展訪談；d）僅有書面的自報告或者醫(yī)療記錄；e）未描述
2）對病例與對照的確認(rèn)是否采用相同的方法
a）是 * ；b）否
3）無應(yīng)答率
a）兩組有相同的應(yīng)答率 * ；b）未描述；c）兩組應(yīng)答率不同并且未定義應(yīng)答率
（2）隊列研究
注意：選擇與暴露類每項最多給一星；比較類每項最多給兩星。
選擇
1）暴露隊列的代表性
a）描述了社區(qū)里真正具有代表性的暴露平均水平*
b）描述了社區(qū)里有一定程度代表性的暴露平均水平*
c）用戶組（如護(hù)士、志愿者）的選擇；d）未描述隊列的來源
2）非暴露隊列的選擇
a）與暴露隊列在同一社區(qū)選擇* ；b）從不同來源選擇；c） 未描述非暴露隊列的來源
3）暴露的確認(rèn)
a）有把握的記錄（如手術(shù)記錄） *；b）結(jié)構(gòu)化的訪談* ；c）書面的自報告；d）未描述
4）在研究啟動時，并未提出所關(guān)注結(jié)局事件
a）是 * ；b）否
可比性
1）基于研究設(shè)計或者分析，隊列的可比性
a）對照目的：（選擇最重要的因素）*
b）對照目的是其他因素（該標(biāo)準(zhǔn)可能會修訂成“指出具體對照的次重要因素”）*
結(jié)局
1）結(jié)局的評估
a）盲態(tài)獨立評估* ；b）記錄鏈接 * ；c）自報告；d）未描述
2）為發(fā)現(xiàn)結(jié)局事件，隨訪時間是否足夠長
a）是（對于所關(guān)注的結(jié)局事件，選擇了充分的隨訪時間） * ；b）否
3）隊列的隨訪是否充分
a）全部隨訪 * ；b）少量失訪不會帶來偏倚，超過____ % 的隨訪，或者描述了失訪者的情況* ；c）低于____ % 的隨訪，并且未描述失訪者的情況；d）未描述
（來源：Wells G， Shea B， O’Connell D， et al. http：//www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/nosgen.pdf）
4.病例系列研究的評價
英國國立臨床優(yōu)化研究所（National institute for clinical excellence，NICE）對病例系列的質(zhì)量評價做如下推薦：
（1）為了提高研究結(jié)果的代表性，病例系列中的病例最好來自不同級別的醫(yī)療機構(gòu)，開展多中心的研究院；
（2）清楚明確的描述研究的假說或目的、目標(biāo)；
（3）清楚的報告納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；
（4）對測量的結(jié)局做出明確的定義；
（5）收集的數(shù)據(jù)應(yīng)達(dá)到預(yù)期目標(biāo)；
（6）準(zhǔn)確描述患者是連續(xù)招募的；
（7）清楚明確描述研究主要發(fā)現(xiàn)；
（8）將結(jié)局進(jìn)行分層分析及報告，如按照疾病分期、化驗結(jié)果異常、患者的特征等。
（四）證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)
表6 GRADE證據(jù)4個等級的含義
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質(zhì)量級別
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當(dāng)前定義
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高
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非常確信真實的效應(yīng)值接近效應(yīng)估計值
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中
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對效應(yīng)估計值有中等程度的信心：真實的效應(yīng)值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性
|
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低
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對效應(yīng)估計值的確信程度有限：真實值可能與估計值大不相同
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極低
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對效應(yīng)估計值的確信程度很低：真實值很可能與估計值大不相同
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來源： GRADE guidelines： 3. Rating the quality of evidence（April 2011）
表7 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級法總結(jié)
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研究設(shè)計
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證據(jù)質(zhì)量
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如存在以下情況則證據(jù)降級
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如存在以下情況則證據(jù)升級
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隨機化試驗
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高
++++
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?偏倚風(fēng)險
–1 嚴(yán)重
–2 非常嚴(yán)重
?不一致性
–1 嚴(yán)重
–2 非常嚴(yán)重
? 間接性
–1 嚴(yán)重
–2 非常嚴(yán)重
? 不精確性
–1 嚴(yán)重
–2 非常嚴(yán)重
? 發(fā)表偏倚
–1 可能
–2 非?？赡?/span>
|
? 效應(yīng)量大
+1 大
+2 非常大
? 劑量反應(yīng)
+1 梯度證據(jù)
? 所有可能的混雜因素
+1 降低所展示的效應(yīng)
+1 如果研究結(jié)果顯示無效，提示這是一種假效應(yīng)
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中
+++
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觀察性研究
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低
++
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極低
+
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來源： GRADE guidelines： 3. Rating the quality of evidence（April 2011）
文獻(xiàn)評價報告撰寫可參考系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報告的條目（PRISMA聲明）、流行病學(xué)中觀察性研究的Meta分析。
（五）PRISMA聲明和MOOSE聲明
表8 PRISMA聲明
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內(nèi)容/條目
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編號*
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標(biāo)準(zhǔn)PRISMA條目要求
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標(biāo)題
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標(biāo)題
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1
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表明研究是系統(tǒng)綜述、Meta分析或兩者均是
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摘要
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結(jié)構(gòu)化摘要
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2
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使用結(jié)構(gòu)化的格式，包括：背景、目的、數(shù)據(jù)來源、研究納入標(biāo)準(zhǔn)、研究對象、干預(yù)措施、評價和合成研究結(jié)果的方法、結(jié)果、局限性、結(jié)論及主要發(fā)現(xiàn)的意義、系統(tǒng)綜述注冊號
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引言
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理論基礎(chǔ)
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3
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介紹當(dāng)前已知的理論基礎(chǔ)
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目的
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4
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明確描述臨床問題，包括說明研究人群、干預(yù)措施、對比組、研究結(jié)局及研究設(shè)計
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方法
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研究方案及注冊
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5
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表明是否撰寫研究方案、如有則是否及在何處可獲得該方案（如網(wǎng)絡(luò)下載地址），如有可能應(yīng)當(dāng)提供含注冊號的注冊信息
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納入標(biāo)準(zhǔn)
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6
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詳述作為納入標(biāo)準(zhǔn)的研究特征（如PICOS， 隨訪時間等）及報告特征（如發(fā)表年、語言、發(fā)表狀態(tài)等），并作合理說明
|
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信息來源
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7
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介紹所有檢索的信息來源（如注明收錄年份的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、與作者聯(lián)系以識別更多研究）及末次檢索的日期
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檢索
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8
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至少報告對一個數(shù)據(jù)庫使用的全部電子檢索策略，包括所有使用的限制項，以保證該檢索可被重復(fù)
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研究選擇
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9
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描述選擇研究的過程，如篩選、納入標(biāo)準(zhǔn)、是否納入系統(tǒng)綜述、是否納入Meta分析等
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數(shù)據(jù)提取
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10
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描述從研究報告中提取數(shù)據(jù)的方法（如使用經(jīng)過預(yù)試驗后定制的提取表格、獨立提取、重復(fù)提取等）及從研究者索取或確認(rèn)數(shù)據(jù)的過程
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|
數(shù)據(jù)變量
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11
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列表定義所有數(shù)據(jù)提取變量（如PICOS，資助來源等）及對數(shù)據(jù)變量的任何假設(shè)和簡化形式
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單項研究偏倚
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12
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描述評價單項研究可能存在的偏倚的方法（說明評價是針對研究還是僅針對研究結(jié)果），以及在數(shù)據(jù)合并中如何使用這些偏倚評價結(jié)果
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|
概括效應(yīng)指標(biāo)
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13
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描述主要效應(yīng)測量指標(biāo)，如相對危險比，均值差等
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研究結(jié)果合成
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14
|
描述處理數(shù)據(jù)及合并結(jié)果的方法，如做了Meta分析，還應(yīng)當(dāng)說明每項Meta分析的異質(zhì)性檢驗方法（如I2等）
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合并研究偏倚
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15
|
說明對可能影響數(shù)據(jù)合并結(jié)果的合并研究偏倚（如發(fā)表偏倚，研究內(nèi)選擇性報告結(jié)果等）的評估方法
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其他分析
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16
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描述其他分析方法，如敏感性分析、亞組分析、Meta回歸等，并說明哪些是事先計劃的分析
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結(jié)果
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|
研究選擇
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17
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提供篩選研究數(shù)、進(jìn)行納入評價的研究數(shù)、最終納入研究數(shù)，并說明各階段排除理由，最好繪制流程圖
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研究特征
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18
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描述每個被提取數(shù)據(jù)資料的研究的特征（例如樣本量、PICOS、隨訪時間等），并標(biāo)出引文出處
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單項研究內(nèi)部偏倚
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19
|
展示各單項研究可能存在偏倚的相關(guān)數(shù)據(jù)，如有可能，列出偏倚對結(jié)局影響的評價結(jié)果，參見條目12
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各單項研究結(jié)果
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20
|
對所有結(jié)局指標(biāo)（獲益或危害），均報告：（a）每個干預(yù)組的摘要數(shù)據(jù)； （b）效應(yīng)估計值及其CI，最好用森林圖展示
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|
研究結(jié)果合成
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21
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展示每項Meta分析的結(jié)果，包括CI及異質(zhì)性檢驗結(jié)果
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合并研究偏倚
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22
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展示對合并研究偏倚的評估結(jié)果，參見條目15
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其他分析
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23
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如進(jìn)行了其他分析，則描述其結(jié)果，如敏感性分析、亞組分析、Meta回歸等，參見條目16
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討論
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|
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總結(jié)證據(jù)
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24
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總結(jié)主要發(fā)現(xiàn)，包括在每項主要結(jié)局指標(biāo)上證據(jù)的有力程度，考慮這些發(fā)現(xiàn)對主要利益相關(guān)者（如衛(wèi)生服務(wù)提供者，使用者及政策制訂者）的參考價值
|
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局限性
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25
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討論單項研究及其結(jié)局層面的局限性（如存在偏倚的可能性）和系統(tǒng)綜述研究層面的局限性（如未能獲得所有已識別文獻(xiàn)具體信息，報告偏倚等）
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結(jié)論
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26
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結(jié)合對其他相關(guān)證據(jù)的描述，提出對研究結(jié)果的概要性解讀，及其對進(jìn)一步研究的啟示
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資助
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資助來源
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27
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描述系統(tǒng)綜述的資金資助和其他資助（如提供數(shù)據(jù)）的來源，及資助者在完成系統(tǒng)綜述中所起的作用
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表9 MOOSE聲明
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報告要求
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研究背景
定義研究問題
陳述研究問題假設(shè)
確定研究結(jié)局
暴露/干預(yù)措施
研究設(shè)計類型
研究人群
文獻(xiàn)檢索策略
文獻(xiàn)檢索的資格（如圖書管理員和調(diào)查員）
文獻(xiàn)檢索策略，包括文獻(xiàn)檢索的時間范圍和使用的關(guān)鍵詞
盡可能獲取所有文獻(xiàn)，包括研究文獻(xiàn)作者的個人通信
檢索的數(shù)據(jù)庫和檔案庫
采用檢索軟件及其版本號，包括使用的特殊功能（如進(jìn)行主題詞及其下位詞的擴展檢索）
手工檢索（如已有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)清單）
列出納入和排除的文獻(xiàn)，以及判斷標(biāo)準(zhǔn)
處理非英語文獻(xiàn)的方法
處理只有摘要和未發(fā)表文獻(xiàn)的方法
介紹個人通信的情況
研究方法
描述檢索文獻(xiàn)是否符合研究問題
數(shù)據(jù)整理和編碼的基本原則（如有完善的臨床編碼規(guī)則或便于編碼）
數(shù)據(jù)分類和編碼的記錄（如多個文獻(xiàn)評價者，盲法，以及文獻(xiàn)評價者之間的一致性）
混雜的評估（如入選研究中病例和對照的可比性）
評價研究質(zhì)量，包括對質(zhì)量評價者采用盲法，對研究結(jié)果的可能預(yù)測值進(jìn)行分層分析或者回歸分析
評價研究異質(zhì)性
詳細(xì)介紹統(tǒng)計分析模型，以便能重復(fù)該研究（如詳細(xì)描述采用的固定效應(yīng)模型或者隨機效應(yīng)模型，采用該研究模型分析研究結(jié)果的理由，劑量反應(yīng)關(guān)系模型，或者累積Meta分析）
提供合適的統(tǒng)計圖表
研究結(jié)果
繪圖總結(jié)入選各研究和匯總研究結(jié)果
列表描述入選各研究結(jié)果
研究結(jié)果的敏感度分析（如亞組分析）
研究結(jié)果統(tǒng)計學(xué)穩(wěn)健性的指標(biāo)
討論
定量地評價偏倚（如發(fā)表偏倚）
解釋排除標(biāo)準(zhǔn)的合理性（如排除非英語文獻(xiàn)）
評價入選研究的質(zhì)量
研究結(jié)論
導(dǎo)致觀察到結(jié)果的其他可能原因
根據(jù)研究所得的數(shù)據(jù)，在評價文獻(xiàn)涉及的領(lǐng)域，對研究結(jié)論進(jìn)行適當(dāng)?shù)赝馔?/span>
為以后該問題的研究提供指導(dǎo)意見
公布研究資助來源
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（六）報告撰寫格式
1.封面
上市后文獻(xiàn)評價報告
編號：
評價題目：
評價機構(gòu)：
主要研究者：
評價時間：
報告時間：
更新時間：
項目來源：
項目發(fā)起者：
年 月 日
2.摘要：
題目
背景
目的
資料與方法
結(jié)果
結(jié)論與建議
3.正文
題目
背景：說明立項依據(jù)和意義
目的
研究設(shè)計
資料與方法
結(jié)果：按評價設(shè)計分部分報告結(jié)果
安全性評價結(jié)果和有效性評價結(jié)果
討論：
總結(jié)，回答問題
提出結(jié)論證據(jù)及強度
指出本評價的局限性
建議今后開展研究或者評價的內(nèi)容與方向
4.參考文獻(xiàn)
5.評價者、評價單位、評價日期
信息來源：國家藥監(jiān)局網(wǎng)站
聲明：
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