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當(dāng)前位置:首頁 › 詳細(xì)內(nèi)容 國家藥監(jiān)局發(fā)布《不良反應(yīng)文獻(xiàn)評價指導(dǎo)原則》

國家藥監(jiān)局發(fā)布《不良反應(yīng)文獻(xiàn)評價指導(dǎo)原則》

摘要:國家藥監(jiān)局發(fā)布了《上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價指導(dǎo)原則(試行)》,以幫助藥品上市許可持有人對藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)資料進(jìn)行評價,包括文獻(xiàn)評價的一般流程、方法學(xué)要點以及評價報告撰寫規(guī)范。該指導(dǎo)原則借鑒了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類、分級、嚴(yán)格評價和不斷更新的理念與方法,參考了衛(wèi)生技術(shù)評估綜合評價衛(wèi)生技術(shù)的指標(biāo)與形式,引進(jìn)了Cochrane系統(tǒng)評價規(guī)范化操作流程和全程質(zhì)量控制的方法,為藥品上市許可持有人開展上市藥品(包括中藥、化學(xué)藥和生物制品)的臨床安全性文獻(xiàn)評價和撰寫文獻(xiàn)評價報告提供指導(dǎo)。

國家藥監(jiān)局發(fā)布了《上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價指導(dǎo)原則(試行)》,以幫助藥品上市許可持有人對藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)資料進(jìn)行評價,包括文獻(xiàn)評價的一般流程、方法學(xué)要點以及評價報告撰寫規(guī)范。該指導(dǎo)原則借鑒了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類、分級、嚴(yán)格評價和不斷更新的理念與方法,參考了衛(wèi)生技術(shù)評估綜合評價衛(wèi)生技術(shù)的指標(biāo)與形式,引進(jìn)了Cochrane系統(tǒng)評價規(guī)范化操作流程和全程質(zhì)量控制的方法,為藥品上市許可持有人開展上市藥品(包括中藥、化學(xué)藥和生物制品)的臨床安全性文獻(xiàn)評價和撰寫文獻(xiàn)評價報告提供指導(dǎo)。

附件

 

上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價指導(dǎo)原則

(試行)

 

一、概述

國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告2018年第66號)第四款規(guī)定,持有人應(yīng)當(dāng)定期對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、臨床研究、文獻(xiàn)等資料進(jìn)行評價。上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價作為藥品上市后臨床研究的主要方法之一,是指盡可能全面系統(tǒng)地收集一定時間范圍內(nèi)、特定上市藥品的臨床安全性研究相關(guān)文獻(xiàn),在對文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)篩選、資料提取、質(zhì)量評價和歸納整理的基礎(chǔ)上,進(jìn)行定性或定量綜合分析評價,并形成評價報告的過程。基本要素包括文獻(xiàn)評價的一般流程、方法學(xué)要點以及評價報告撰寫規(guī)范。

本指導(dǎo)原則借鑒了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類、分級、嚴(yán)格評價和不斷更新的理念與方法,參考了衛(wèi)生技術(shù)評估綜合評價衛(wèi)生技術(shù)的指標(biāo)與形式,引進(jìn)了Cochrane系統(tǒng)評價規(guī)范化操作流程和全程質(zhì)量控制的方法,旨在為藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)開展上市藥品(包括中藥、化學(xué)藥和生物制品)的臨床安全性文獻(xiàn)評價和撰寫文獻(xiàn)評價報告提供指導(dǎo)。

二、方法學(xué)要點

(一)一般流程

文獻(xiàn)評價一般流程見圖1

 

會后1.確定評價目的。根據(jù)管理部門的要求或者持有人的自身需求明確研究目的??刹捎醚C醫(yī)學(xué)PICOS格式明確研究問題,從而準(zhǔn)確定位評價目的,使后續(xù)工作更有針對性、提高研究效率。PICOS為研究對象(Patient/Population)、干預(yù)措施(Intervention)、對照措施(Comparison/Control)、結(jié)局指標(biāo)(Outcome)和研究設(shè)計(Study design)英文首字母的組合。

2.制定研究方案。研究方案包括文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略、文獻(xiàn)篩選、原始研究質(zhì)量評價方案、信息提取方案、統(tǒng)計分析計劃、證據(jù)等級評價方案以及不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化方案。檢索策略包括檢索的數(shù)據(jù)庫、檢索范圍(如主題等)、檢索詞、檢索式(即檢索詞組合方式)和時間范圍等,應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同的研究目的制定。

3.全面查找證據(jù)。根據(jù)所確定的檢索策略,通過各種有效途徑(如電子檢索/手工檢索)全面查找證據(jù)。數(shù)據(jù)資料包括常用數(shù)據(jù)庫、專業(yè)數(shù)據(jù)庫、政府網(wǎng)站、會議摘要、學(xué)術(shù)論文集以及其他未公開發(fā)表的文獻(xiàn)等,常用數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站參見(一)。鼓勵不限制語種,全面檢索中外文數(shù)據(jù)庫。如果在查找證據(jù)時限制了發(fā)表文獻(xiàn)的語種、時限、設(shè)計類型等條件,應(yīng)當(dāng)在報告中注明。查找時應(yīng)當(dāng)注意收集未公開發(fā)表的文獻(xiàn),即灰色文獻(xiàn),如會議論文、未發(fā)表的學(xué)位論文、產(chǎn)業(yè)報告、咨詢報告等。灰色文獻(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果,這些結(jié)果在通常情況下公開發(fā)表的機會較小,若文獻(xiàn)評價中只納入已公開發(fā)表的文獻(xiàn)會引入發(fā)表偏倚。

4.文獻(xiàn)篩選。根據(jù)研究目的確定文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選(文獻(xiàn)篩選流程見圖2),應(yīng)當(dāng)說明納入文獻(xiàn)的數(shù)量、排除文獻(xiàn)的數(shù)量和理由。文獻(xiàn)篩選一般需要進(jìn)行初步篩選(利用題目和摘要進(jìn)行初步篩選)和全文篩選(詳細(xì)閱讀全文進(jìn)行篩選)兩個步驟。

2.文獻(xiàn)篩選流程圖(參考PRISMA

 

5.資料提取。根據(jù)研究目的、所關(guān)注的問題、擬分析的內(nèi)容等設(shè)計資料提取表,表格內(nèi)容應(yīng)當(dāng)詳略得當(dāng)。資料提取表設(shè)計時應(yīng)當(dāng)參考循證醫(yī)學(xué)PICOS原則、質(zhì)量評價方法的相關(guān)要求,納入文獻(xiàn)資料提取表參見附錄(二)。提取資料主要包括文獻(xiàn)一般情況(編號、題目、作者、來源、出版時間等)、研究的PICOS信息、文獻(xiàn)質(zhì)量信息(研究的設(shè)計類型和存在的偏倚,如數(shù)據(jù)收集是否合理,分析的方法是否恰當(dāng)?shù)龋?、主要結(jié)果資料以及其他信息(如有無持有人資助)等。資料提取表設(shè)計完成后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行預(yù)提取,并根據(jù)預(yù)提取結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整和完善。

6.文獻(xiàn)質(zhì)量評價。文獻(xiàn)質(zhì)量評價是文獻(xiàn)研究不可缺少的重要環(huán)節(jié),文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)參見附錄(三)。如果原始文獻(xiàn)質(zhì)量不高,文獻(xiàn)評價也難以產(chǎn)生高質(zhì)量的綜合分析結(jié)果。文獻(xiàn)質(zhì)量評價包括方法學(xué)質(zhì)量評價和報告質(zhì)量評價,前者主要涉及偏倚風(fēng)險評價即原始研究的真實性評價,后者主要涉及報告的完整性和透明性。關(guān)于這兩個方面,多個組織已經(jīng)制定了國際公認(rèn)的、針對不同研究設(shè)計的評價量表與清單,研究者應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同研究目的選擇恰當(dāng)工具。

7.資料分析。根據(jù)資料的具體情況,采取定性或定量分析方法。定性分析是敘述性匯總?cè)脒x研究結(jié)果的方法,可以采用表格對入選研究的特征和研究結(jié)果進(jìn)行對比和總結(jié)。定量分析是應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法對入選研究結(jié)果進(jìn)行匯總分析,包括異質(zhì)性檢驗、Meta分析、敏感性分析以及亞組分析等。當(dāng)入選研究的異質(zhì)性較大時,可通過亞組分析和Meta回歸探討異質(zhì)性來源;如果異質(zhì)性仍無法降低,則不適合進(jìn)行定量分析。需要對研究主要結(jié)局匯總結(jié)果的穩(wěn)健性進(jìn)行評價,一般采用敏感性分析的方法。一般不良反應(yīng)/事件數(shù)量相對較低,甚至為“0”。出現(xiàn)這種情況時,可以考慮在做Meta分析時用“0.5”來替代“0”進(jìn)行計算。若通過文獻(xiàn)質(zhì)量評價發(fā)現(xiàn)檢索到的原始研究質(zhì)量普遍不高、偏倚較大、不能滿足評價要求或不能解決現(xiàn)有問題,可以調(diào)整文獻(xiàn)檢索策略重新檢索新的證據(jù)(但必須在最終報告中著重說明),或者根據(jù)實際工作需要提出下一步研究計劃。

8.形成文獻(xiàn)評價報告。文獻(xiàn)評價報告應(yīng)當(dāng)說明是基于何種級別的證據(jù)所獲得的結(jié)論,同時說明結(jié)果的外推性。證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)參見附錄(四)。撰寫文獻(xiàn)評價報告可參考系統(tǒng)綜述/Meta分析優(yōu)先報告的條目(Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-AnalysesPRISMA)、流行病學(xué)觀察性研究的Meta分析(Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology,MOOSE),PRISMA聲明和MOOSE聲明參見附錄(五)。

(二)安全性文獻(xiàn)評價注意事項

1.安全性文獻(xiàn)評價應(yīng)當(dāng)檢索與研究藥品有關(guān)的所有國內(nèi)外文獻(xiàn)資料,包括以藥品安全性為研究目的資料、以藥品有效性為主要研究目的資料、正在研究(已獲得中期研究結(jié)果)或已完成研究但未發(fā)表的臨床研究(灰色文獻(xiàn))及不良反應(yīng)個案報道等。

2.安全性文獻(xiàn)評價應(yīng)當(dāng)重點納入觀察性研究結(jié)果。隨機對照試驗和非隨機對照試驗也應(yīng)當(dāng)納入。觀察性研究包括隊列研究、病例對照研究、現(xiàn)況研究、生態(tài)學(xué)研究、病例系列、病例報告及其他衍生的流行病學(xué)研究類型(病例交叉研究、病例時間對照研究等)。

3.需結(jié)合具體情況評價不同類型研究的質(zhì)量。評價內(nèi)容主要考慮研究設(shè)計、實施、統(tǒng)計分析和結(jié)果報告等,評價時重點關(guān)注原始文獻(xiàn)可能存在的偏倚及偏倚控制。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果應(yīng)當(dāng)在藥品安全性文獻(xiàn)評價下結(jié)論時加以考慮。

4.安全性文獻(xiàn)評價的資料提取表除包括文獻(xiàn)評價的一般內(nèi)容外,還應(yīng)當(dāng)包括不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況描述、用藥情況、合并用藥情況、不良反應(yīng)/事件轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評價等。應(yīng)當(dāng)尊重原始研究論文作者對藥品不良反應(yīng)/事件的判斷。

5.安全性文獻(xiàn)評價可以采用描述性分析方法對安全性資料進(jìn)行歸納,可采用列表形式報告結(jié)果。

6.文獻(xiàn)資料中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件,對于可以獲取個例信息的,應(yīng)當(dāng)逐例進(jìn)行詳細(xì)描述,包括但不限于患者基本人口學(xué)特征、病情、診療過程、聯(lián)合用藥、發(fā)生不良反應(yīng)/事件的過程、處理方法與結(jié)局轉(zhuǎn)歸。對于嚴(yán)重病例應(yīng)當(dāng)評價資料是否齊全,因果關(guān)系是否成立。應(yīng)當(dāng)結(jié)合因果關(guān)系判斷原則謹(jǐn)慎分析并做出結(jié)論。必須對個案病例進(jìn)行總結(jié)分析。

7.對于企業(yè)發(fā)起或者資助的上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價,應(yīng)當(dāng)包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析。對于監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析重在關(guān)注藥品的安全風(fēng)險信號。對于個別報告有細(xì)節(jié)信息(如藥品批號)與實際不符的,也不能剔除該報告。應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測相關(guān)指南規(guī)范藥品不良反應(yīng)名稱,對不良反應(yīng)/事件進(jìn)行因果關(guān)系評價(評價標(biāo)準(zhǔn)參見圖3)?;诒O(jiān)測數(shù)據(jù)的分析,應(yīng)當(dāng)分析監(jiān)測數(shù)據(jù)與藥品說明書安全性信息的差異,分析新的且嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生情況,討論是否需要采取風(fēng)險管理措施并提出獲益風(fēng)險評估的意見。

8.計算不良反應(yīng)/事件發(fā)生率時應(yīng)當(dāng)慎重。評價藥品安全事件的重要性和影響程度時應(yīng)當(dāng)結(jié)合不良反應(yīng)/事件發(fā)生率及其嚴(yán)重程度進(jìn)行綜合評價,并對安全性評價結(jié)果進(jìn)行解釋。在安全性文獻(xiàn)評價的基礎(chǔ)上,應(yīng)當(dāng)基于藥品的有效性,做出藥品獲益風(fēng)險評估的綜合結(jié)論。

9.應(yīng)當(dāng)與已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)綜述、Meta分析進(jìn)行比較,包括(但不局限于)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、納入文獻(xiàn)范圍、干預(yù)、對照、結(jié)局、數(shù)據(jù)分析方法、結(jié)果和結(jié)論。

 

10.應(yīng)當(dāng)明確分析本文獻(xiàn)評價的優(yōu)點和局限性。

11.需要提供所有納入文獻(xiàn)清單以及全文篩選階段被排除的文獻(xiàn)清單和排除原因。

(三)質(zhì)量控制注意事項

1.在正式研究開展之前,應(yīng)當(dāng)制定內(nèi)容完整的研究方案。鼓勵持有人嚴(yán)格依據(jù)研究方案開展后續(xù)研究工作,如與研究方案有出入的應(yīng)當(dāng)予以說明。鼓勵持有人對研究方案進(jìn)行注冊。

2.鼓勵在文獻(xiàn)檢索、篩選、資料提取、質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)錄入過程由兩名評價員獨立進(jìn)行。在文獻(xiàn)初篩階段,如兩名篩選員中有一人認(rèn)為可以納入,則該文獻(xiàn)予以納入;在文獻(xiàn)全文篩選、資料提取和質(zhì)量評價階段,如兩位獨立評價員意見不一致,需要通過協(xié)商解決,若無法達(dá)成共識,則需由第三方裁決。鼓勵記錄并評價兩位獨立評價員在文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價結(jié)果的一致性,如kappa值。

3.鼓勵盡可能獲取所有相關(guān)研究信息。若已發(fā)表文獻(xiàn)不能提供足夠信息,如研究方法的重要細(xì)節(jié)、研究結(jié)果的主要數(shù)據(jù)等,需要聯(lián)系作者獲取相關(guān)資料。對于持有人發(fā)起或資助的灰色文獻(xiàn),應(yīng)當(dāng)納入研究;應(yīng)當(dāng)盡力獲取其他灰色文獻(xiàn)。

4.鼓勵對相關(guān)原始資料留存?zhèn)洳椋ǖ痪窒抻冢簷z索策略,每個數(shù)據(jù)庫的檢索記錄(如時間、檢索策略、檢索結(jié)果);文獻(xiàn)及題錄信息的存儲(每個數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)存儲),刪除重復(fù)文獻(xiàn)的方法和結(jié)果;每位文獻(xiàn)篩選員的文獻(xiàn)篩選表,匯總并達(dá)成共識的文獻(xiàn)篩選結(jié)果;每位資料提取員的資料提取表,匯總并達(dá)成共識的資料提取表;每位質(zhì)量評價員的質(zhì)量評價表,匯總并達(dá)成共識的質(zhì)量評價表;與作者、持有人、研究團隊進(jìn)行聯(lián)系和溝通的原始記錄。

三、報告撰寫規(guī)范

撰寫文獻(xiàn)評價報告應(yīng)當(dāng)遵循一定的規(guī)范。提高醫(yī)療衛(wèi)生研究質(zhì)量和透明性工作網(wǎng)(Enhancing the Quality and Transparency of Health Research NetworkEQUATOR官方網(wǎng)站(http//www.equator-network.org/)收集了數(shù)百個相關(guān)報告指南,其中常用的報告規(guī)范有PRISMA聲明和MOOSE聲明,詳見附錄(五)。這兩個聲明都以清單條目形式提供了不同原始研究類型系統(tǒng)評價的報告框架。撰寫報告時應(yīng)當(dāng)逐一對照清單條目,簡潔、清晰、真實、完整地報告各項內(nèi)容。

文獻(xiàn)評價報告的正文部分需涵蓋以下內(nèi)容,報告撰寫格式參見附錄(六)。

(一)背景及目的

描述選題背景、立題依據(jù)(重要性)以及開展此次評價的目的,并根據(jù)PICOS原則清晰表達(dá)本次研究擬解決的問題。

(二)方法

描述文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價、資料處理與數(shù)據(jù)分析。

1.文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn):納入和排除的研究類型、研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)(包括主要指標(biāo)、次要指標(biāo),應(yīng)當(dāng)說明是否為替代指標(biāo))。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)在文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)之上,具體說明哪些研究不符合進(jìn)一步分析的要求而被排除。

2.文獻(xiàn)檢索策略:檢索途徑、檢索數(shù)據(jù)庫、檢索時限及檢索式。應(yīng)當(dāng)說明是否有檢索限制(如語言限制)、是否手工檢索、是否檢索灰色文獻(xiàn)等關(guān)鍵問題。

3.文獻(xiàn)篩選:文獻(xiàn)篩選流程、結(jié)果與質(zhì)控,應(yīng)當(dāng)說明是否由兩名評價者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及如何解決分歧。

4.資料提?。航淮Y料提取方法及所提取的內(nèi)容,說明是否由兩名評價者獨立進(jìn)行資料提取及如何解決分歧。

5.質(zhì)量評價:描述所用的評價工具/標(biāo)準(zhǔn)或列出參考文獻(xiàn),說明是否由兩名評價者獨立進(jìn)行質(zhì)量評價及如何解決分歧。

6.資料處理與統(tǒng)計分析:描述數(shù)據(jù)的處理方法。若有定量合成過程,需要說明采用何種合并效應(yīng)量,說明何種統(tǒng)計分析方法。

(三)結(jié)果

描述研究的主要發(fā)現(xiàn)。包括文獻(xiàn)檢索結(jié)果、研究特征和質(zhì)量評價結(jié)果、數(shù)據(jù)合并結(jié)果。

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果:描述初檢出文獻(xiàn)量,最終納入文獻(xiàn)量,繪制文獻(xiàn)篩選流程圖直觀顯示逐項排除的文獻(xiàn)量及原因。

2.研究特征和質(zhì)量評價結(jié)果??捎帽砀竦男问剑庇^表達(dá)納入研究的特征以及質(zhì)量評價結(jié)果。研究特征表常用的變量包括納入研究的年限、地域、樣本量、人群、研究類型、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)、效應(yīng)量與可信區(qū)間以及質(zhì)量評價結(jié)果等。

3.數(shù)據(jù)合并結(jié)果:按評價指標(biāo)逐條整理歸納、報告。定量資料經(jīng)異質(zhì)性檢驗合格,進(jìn)行合并分析并報告定量分析結(jié)果。定性資料可按同質(zhì)性分類、歸納、整理,并報告分析結(jié)果。對于定量合并應(yīng)當(dāng)提供合并效應(yīng)量及可信區(qū)間,最好提供森林圖。

(四)討論

討論是對結(jié)果的分析,而不是對結(jié)果進(jìn)行重復(fù)描述。討論應(yīng)當(dāng)緊密圍繞研究目的進(jìn)行,一般對以下內(nèi)容進(jìn)行討論:主要結(jié)果的產(chǎn)生原因或意義,文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量及其對結(jié)果的影響,本評價的質(zhì)量、偏倚控制及局限性(如是否納入所有相關(guān)研究、是否獲得所有相關(guān)資料、所采用的方法是否會帶來偏倚),本研究結(jié)果與其他類似研究或評價結(jié)果的異同點,作者結(jié)論,提出推薦的證據(jù)級別,指出本評價的局限性,以及對今后開展類似研究或者評價的改進(jìn)建議。

四、本指導(dǎo)原則所依據(jù)的參考文獻(xiàn)

1.李幼平.實用循證醫(yī)學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2018.

2.李幼平.循證醫(yī)學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2014.

3.唐金陵,Paul Glasziou.循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)(第2版).北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2016.

4.詹思延.流行病學(xué)(第8版).北京:人民衛(wèi)生出版社,2017.

5.劉建平.循證中醫(yī)藥臨床研究方法學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2009.

6.孫鳳.醫(yī)學(xué)研究報告規(guī)范解讀.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2015.

7.張?zhí)灬?,鐘文昭,李?/span>.實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)(第2版).長沙:中南大學(xué)出版社,2014.

8.張?zhí)灬?,董圣杰,周支?/span>.高級Meta分析方法——基于Stata實現(xiàn).上海:復(fù)旦大學(xué)出版社,2015.

9.Higgins JPT,Green S editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0. The Cochrane Collaboration,2011. Available from www.cochrane-handbook.org.

10.Guyatt G,Rennie DMeade MO,et al. User’s Guides to the Medical LiteratureA Manual for Evidence Based Clinical Practice. 3rd Edition. New YorkMcGraw-Hill Education. 2015.

五、附錄

(一)常用數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站

1.數(shù)據(jù)庫舉例:

l Cochrane數(shù)據(jù)庫:http//www.cochranelibrary.com/,http//www.cochranelibrary.com/about/central-landing-page.html

l Pubmed數(shù)據(jù)庫:https//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/

l Embase數(shù)據(jù)庫:https//www.elsevier.com/solutions/ embase-biomedical-research

l SinoMed數(shù)據(jù)庫(含CBM數(shù)據(jù)庫):http//www.sinomed. ac.cn/

l CNKI全文數(shù)據(jù)庫:http//www.cnki.net/

維普全文數(shù)據(jù)庫:http//lib.cqvip.com/

萬方數(shù)據(jù)庫:http//new.wanfangdata.com.cn/index.html

臨床試驗數(shù)據(jù)庫:如中國臨床試驗注冊中心http//www.chictr.org/cn/,美國臨床試驗注冊平臺(https//clinicaltrials.gov/等。

除以上數(shù)據(jù)庫外,需要結(jié)合評價的藥品和疾病,檢索相應(yīng)的專業(yè)數(shù)據(jù)庫,如中醫(yī)藥需要檢索相應(yīng)的專業(yè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。必要情況下還需要聯(lián)系持有人和已知研究團隊獲取灰色文獻(xiàn),檢索已經(jīng)發(fā)表文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),通過臨床研究注冊庫獲取相關(guān)研究信息。

2.其他相關(guān)網(wǎng)址舉例:

l WHO 國際臨床試驗注冊平臺(ICTRP):http//www.who. int/ictrp/en/

l WHO 基本藥物目錄(EML):http//www.who. int/medicines/publications/essentialmedicines/en/

國家食品藥品監(jiān)督管理局:http//www. nmpa.gov.cn/

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心:http//www.cdr-adr.org.cn/

美國食品藥品監(jiān)督管理局:https//www.fda.gov/default .htm

歐洲藥品局:http//www.ema.europa.eu/ema/

 


(二)納入文獻(xiàn)資料提取表(供參考)

 

1  RCT研究文獻(xiàn)特征摘錄表

納入研究

研究地區(qū)

人群

例數(shù)I/C

年齡

性別(M/F

病程(年)

疾病類型

疾病分期

干預(yù)措施

對照措施

療程

結(jié)局指標(biāo)

資助類型

I

C

I

C

I

C

研究1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

……

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

注:1. I:試驗組;C:對照組; M:男性;F:女性

2.每一個文獻(xiàn)評價的納入文獻(xiàn)特征表都可以在共性條目基礎(chǔ)上增加個性化條目,下同。

3.資助類型指資助來源,比如國家或者省級科技計劃、自然基金等公共經(jīng)費以及持有人資助等。


2  臨床試驗/隊列研究不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況信息摘錄表

編號

作者+年份

研究地區(qū)

人群

事件數(shù)/樣本量 (n/N

年齡

研究組劑量

對照組劑量

合并

用藥

觀察

時間

病程

研究組

對照組

研究1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

……

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3  病例系列/橫斷面研究不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況信息摘錄表

編號

作者+年份

研究地區(qū)

人群

樣本量

年齡

劑量

合并用藥

觀察時間

不良事件發(fā)生數(shù)

不良事件預(yù)后

研究1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

……

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4  不良反應(yīng)/事件個案報道基本情況表

編號

作者+年份

研究地區(qū)

基礎(chǔ)

疾病

劑量

年齡

過敏史

既往史

自服藥起到出現(xiàn)不良事件的時間

不良事件表現(xiàn)

處理

轉(zhuǎn)歸

作者推論

研究1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

……

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(三)文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

1.隨機對照試驗質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

5  納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價表(以RCT質(zhì)量評價舉例

研究

隨機序列生成

分配方案隱藏

盲法

(每個結(jié)局單獨評價)

隨訪完整性(數(shù)據(jù)缺失)

選擇性報告結(jié)局

基線可比性

試驗提前終止

研究1

 

 

 

 

 

 

 

研究2

 

 

 

 

 

 

 

……

 

 

 

 

 

 

 

研究n

 

 

 

 

 

 

 

來源:參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)Risk of Bias偏倚風(fēng)險評價工具。


1)隨機序列生成:是否詳細(xì)描述用于生成分配序列的方法,如參考隨機數(shù)字表、使用計算機隨機數(shù)字生成器、扔硬幣、洗牌的卡片和信封、擲骰子、抽簽等,以評估產(chǎn)生的分組是否具有可比性。

2)分配方案隱藏:是否詳細(xì)描述隱藏分配序列的方法,以決定干預(yù)的分配在納入之前或納入過程中是否可見。

3)盲法:是否描述對參與者和實施者行盲法、避免其了解干預(yù)信息的所有措施,提供任何與所實施的盲法是否有效相關(guān)信息。是否描述對結(jié)局信息采集者和評價者、統(tǒng)計分析者行盲法、避免其了解自己所接受的干預(yù)信息的所有措施,提供任何與所實施的盲法是否有效相關(guān)信息。

4)隨訪完整性:是否詳細(xì)記錄并報告各組病人失訪/退出數(shù)據(jù)及具體原因。

5)選擇性報告結(jié)局:是否按照方案中的結(jié)局設(shè)置(包括測量方法、時點和統(tǒng)計方法)報告結(jié)果信息,并且報告了所有臨床上認(rèn)為應(yīng)該有的重要結(jié)局;如果方案不可及,判斷研究是否報告了所有應(yīng)該有的重要結(jié)局。

6)基線可比性:A 可比;B 不清楚;C 不可比。

7)試驗是否提前終止:是否提前終止及其提前終止標(biāo)準(zhǔn)和原因。

8)觀察的治療期間是否恰當(dāng),或治療周期是否合理。

2.非隨機分組的對照研究

非隨機分組的對照試驗方法學(xué)評價指標(biāo)采用MINORS清單(Methodological Index for Non-Randomized StudiesMINORS)。

1)研究目標(biāo)

2)連續(xù)患者的入組

3)前瞻性的數(shù)據(jù)收集

4)合適的研究終點指標(biāo)

5)終點指標(biāo)的無偏倚評價

6)主要終點指標(biāo)的隨訪時間

7)失訪不超過5%

在比較研究中增加:

8)對照組是否是干預(yù)的金標(biāo)準(zhǔn)

9)是否平行組

10)基線是否相當(dāng)

11)樣本量計算是否合理

12)統(tǒng)計分析是否與研究設(shè)計相適應(yīng)

(來源:Slim K,Nini EForestier D,Kwiatkowski F,Panis Y,Chipponi J. Aust NZ J Surg. 200373712–716

3.隊列研究與病例對照研究

隊列研究與病例對照研究應(yīng)采用Newcastle-Ottawa Scale NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表(中文版)評價研究文獻(xiàn)。

1)病例對照研究

注意:選擇與暴露類每項最多給一星(*);比較類每項最多給兩星(**)。

選擇

1)病例定義是否準(zhǔn)確?

a)是,有單獨的確認(rèn) *;b)是,例如記錄鏈接或者基于自報告;c)未描述

2)病例代表性

a)連續(xù)性的或者具有顯著代表性的病例系列*b)有潛在的選擇偏倚或者未描述

3)對照的選擇

a)社區(qū)對照 *;b)醫(yī)院對照;c)未描述

4)對照的定義

a)無疾?。ńK點)史* ;b)未描述

比較

1)基于研究設(shè)計或者分析,病例與對照的可比性

a)對照目的:(選擇最重要的因素)*

b)對照目的是其他因素(該標(biāo)準(zhǔn)可能會修訂成指出具體對照的次重要因素*

暴露

1)暴露的確認(rèn)

a)可靠的記錄(如手術(shù)記錄)*b)當(dāng)病例與對照處于盲態(tài)時開展結(jié)構(gòu)化的訪談* ;c)當(dāng)病例與對照不處于盲態(tài)時開展訪談;d)僅有書面的自報告或者醫(yī)療記錄;e)未描述

2)對病例與對照的確認(rèn)是否采用相同的方法

a)是 * ;b)否

3)無應(yīng)答率

a)兩組有相同的應(yīng)答率 * ;b)未描述;c)兩組應(yīng)答率不同并且未定義應(yīng)答率

2)隊列研究

意:選擇與暴露類每項最多給一星;比較類每項最多給兩星。

選擇

1)暴露隊列的代表性

a)描述了社區(qū)里真正具有代表性的暴露平均水平*

b)描述了社區(qū)里有一定程度代表性的暴露平均水平*

c)用戶組(如護(hù)士、志愿者)的選擇;d)未描述隊列的來源

2)非暴露隊列的選擇

a)與暴露隊列在同一社區(qū)選擇* ;b)從不同來源選擇;c) 未描述非暴露隊列的來源

3)暴露的確認(rèn)

a)有把握的記錄(如手術(shù)記錄) *;b)結(jié)構(gòu)化的訪談* c)書面的自報告;d)未描述

4)在研究啟動時,并未提出所關(guān)注結(jié)局事件

a)是 * ;b)否

可比性

1)基于研究設(shè)計或者分析,隊列的可比性

a)對照目的:(選擇最重要的因素)*

b)對照目的是其他因素(該標(biāo)準(zhǔn)可能會修訂成指出具體對照的次重要因素*

結(jié)局

1)結(jié)局的評估

a)盲態(tài)獨立評估* ;b)記錄鏈接 * ;c)自報告;d)未描述

2)為發(fā)現(xiàn)結(jié)局事件,隨訪時間是否足夠長

a)是(對于所關(guān)注的結(jié)局事件,選擇了充分的隨訪時間) * ;b)否

3)隊列的隨訪是否充分

a)全部隨訪 * ;b)少量失訪不會帶來偏倚,超過____ % 的隨訪,或者描述了失訪者的情況* c)低于____ % 的隨訪,并且未描述失訪者的情況;d)未描述

(來源:Wells G, Shea B, O’Connell D, et al. http//www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/nosgen.pdf

4.病例系列研究的評價

英國國立臨床優(yōu)化研究所(National institute for clinical excellence,NICE)對病例系列的質(zhì)量評價做如下推薦:

1)為了提高研究結(jié)果的代表性,病例系列中的病例最好來自不同級別的醫(yī)療機構(gòu),開展多中心的研究院;

2)清楚明確的描述研究的假說或目的、目標(biāo);

3)清楚的報告納入和排除標(biāo)準(zhǔn);

4)對測量的結(jié)局做出明確的定義;

5)收集的數(shù)據(jù)應(yīng)達(dá)到預(yù)期目標(biāo);

6)準(zhǔn)確描述患者是連續(xù)招募的;

7)清楚明確描述研究主要發(fā)現(xiàn);

8)將結(jié)局進(jìn)行分層分析及報告,如按照疾病分期、化驗結(jié)果異常、患者的特征等。

(四)證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)

6  GRADE證據(jù)4個等級的含義

質(zhì)量級別

當(dāng)前定義

非常確信真實的效應(yīng)值接近效應(yīng)估計值

對效應(yīng)估計值有中等程度的信心:真實的效應(yīng)值有可能接近估計值,但仍存在二者大不相同的可能性

對效應(yīng)估計值的確信程度有限:真實值可能與估計值大不相同

極低

對效應(yīng)估計值的確信程度很低:真實值很可能與估計值大不相同

來源 GRADE guidelines3. Rating the quality of evidenceApril 2011

 

7  GRADE證據(jù)質(zhì)量分級法總結(jié)

研究設(shè)計

證據(jù)質(zhì)量

如存在以下情況則證據(jù)降級

如存在以下情況則證據(jù)升級

隨機化試驗

++++

 

 

?偏倚風(fēng)險

–1 嚴(yán)重

–2 非常嚴(yán)重

?不一致性

–1 嚴(yán)重

–2 非常嚴(yán)重

? 間接性

–1 嚴(yán)重

–2 非常嚴(yán)重

? 不精確性

–1 嚴(yán)重

–2 非常嚴(yán)重

? 發(fā)表偏倚

–1 可能

–2 非??赡?/span>

? 效應(yīng)量大

+1

+2 非常大

? 劑量反應(yīng)

+1 梯度證據(jù)

? 所有可能的混雜因素

+1 降低所展示的效應(yīng)

+1 如果研究結(jié)果顯示無效,提示這是一種假效應(yīng)

 

 

+++

 

觀察性研究

++

 

 

 

極低

+

 

來源 GRADE guidelines3. Rating the quality of evidenceApril 2011

 

文獻(xiàn)評價報告撰寫可參考系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報告的條目(PRISMA聲明)、流行病學(xué)中觀察性研究的Meta分析。

(五)PRISMA聲明和MOOSE聲明

 

8  PRISMA聲明

內(nèi)容/條目

編號*

標(biāo)準(zhǔn)PRISMA條目要求

標(biāo)題  

 

 

標(biāo)題

1

表明研究是系統(tǒng)綜述、Meta分析或兩者均是

摘要

 

 

  結(jié)構(gòu)化摘要

2

使用結(jié)構(gòu)化的格式,包括:背景、目的、數(shù)據(jù)來源、研究納入標(biāo)準(zhǔn)、研究對象、干預(yù)措施、評價和合成研究結(jié)果的方法、結(jié)果、局限性、結(jié)論及主要發(fā)現(xiàn)的意義、系統(tǒng)綜述注冊號

引言

 

 

理論基礎(chǔ)

3

介紹當(dāng)前已知的理論基礎(chǔ)

目的

4

明確描述臨床問題,包括說明研究人群、干預(yù)措施、對比組、研究結(jié)局及研究設(shè)計

方法

 

 

研究方案及注冊

5

表明是否撰寫研究方案、如有則是否及在何處可獲得該方案(如網(wǎng)絡(luò)下載地址),如有可能應(yīng)當(dāng)提供含注冊號的注冊信息

  納入標(biāo)準(zhǔn)

6

詳述作為納入標(biāo)準(zhǔn)的研究特征(如PICOS, 隨訪時間等)及報告特征(如發(fā)表年、語言、發(fā)表狀態(tài)等),并作合理說明

  信息來源

7

介紹所有檢索的信息來源(如注明收錄年份的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、與作者聯(lián)系以識別更多研究)及末次檢索的日期

  檢索

8

至少報告對一個數(shù)據(jù)庫使用的全部電子檢索策略,包括所有使用的限制項,以保證該檢索可被重復(fù)

研究選擇

9

描述選擇研究的過程,如篩選、納入標(biāo)準(zhǔn)、是否納入系統(tǒng)綜述、是否納入Meta分析等

數(shù)據(jù)提取

10

描述從研究報告中提取數(shù)據(jù)的方法(如使用經(jīng)過預(yù)試驗后定制的提取表格、獨立提取、重復(fù)提取等)及從研究者索取或確認(rèn)數(shù)據(jù)的過程

數(shù)據(jù)變量

11

列表定義所有數(shù)據(jù)提取變量(如PICOS,資助來源等)及對數(shù)據(jù)變量的任何假設(shè)和簡化形式

單項研究偏倚

12

描述評價單項研究可能存在的偏倚的方法(說明評價是針對研究還是僅針對研究結(jié)果),以及在數(shù)據(jù)合并中如何使用這些偏倚評價結(jié)果

概括效應(yīng)指標(biāo)

13

描述主要效應(yīng)測量指標(biāo),如相對危險比,均值差等

研究結(jié)果合成

14

描述處理數(shù)據(jù)及合并結(jié)果的方法,如做了Meta分析,還應(yīng)當(dāng)說明每項Meta分析的異質(zhì)性檢驗方法(如I2等)

合并研究偏倚

15

說明對可能影響數(shù)據(jù)合并結(jié)果的合并研究偏倚(如發(fā)表偏倚,研究內(nèi)選擇性報告結(jié)果等)的評估方法

其他分析

16

描述其他分析方法,如敏感性分析、亞組分析、Meta回歸等,并說明哪些是事先計劃的分析

結(jié)果

 

 

研究選擇

17

提供篩選研究數(shù)、進(jìn)行納入評價的研究數(shù)、最終納入研究數(shù),并說明各階段排除理由,最好繪制流程圖

研究特征

18

描述每個被提取數(shù)據(jù)資料的研究的特征(例如樣本量、PICOS、隨訪時間等),并標(biāo)出引文出處

單項研究內(nèi)部偏倚

19

展示各單項研究可能存在偏倚的相關(guān)數(shù)據(jù),如有可能,列出偏倚對結(jié)局影響的評價結(jié)果,參見條目12

各單項研究結(jié)果

20

對所有結(jié)局指標(biāo)(獲益或危害),均報告:(a)每個干預(yù)組的摘要數(shù)據(jù); (b)效應(yīng)估計值及其CI,最好用森林圖展示

研究結(jié)果合成

21

展示每項Meta分析的結(jié)果,包括CI及異質(zhì)性檢驗結(jié)果

合并研究偏倚

22

展示對合并研究偏倚的評估結(jié)果,參見條目15

其他分析

23

如進(jìn)行了其他分析,則描述其結(jié)果,如敏感性分析、亞組分析、Meta回歸等,參見條目16

討論

 

 

總結(jié)證據(jù)

24

總結(jié)主要發(fā)現(xiàn),包括在每項主要結(jié)局指標(biāo)上證據(jù)的有力程度,考慮這些發(fā)現(xiàn)對主要利益相關(guān)者(如衛(wèi)生服務(wù)提供者,使用者及政策制訂者)的參考價值

局限性

25

討論單項研究及其結(jié)局層面的局限性(如存在偏倚的可能性)和系統(tǒng)綜述研究層面的局限性(如未能獲得所有已識別文獻(xiàn)具體信息,報告偏倚等)

結(jié)論

26

結(jié)合對其他相關(guān)證據(jù)的描述,提出對研究結(jié)果的概要性解讀,及其對進(jìn)一步研究的啟示

資助

 

 

資助來源

27

描述系統(tǒng)綜述的資金資助和其他資助(如提供數(shù)據(jù))的來源,及資助者在完成系統(tǒng)綜述中所起的作用

 

9  MOOSE聲明

報告要求

 

 

研究背景

定義研究問題

陳述研究問題假設(shè)

確定研究結(jié)局

暴露/干預(yù)措施

研究設(shè)計類型

研究人群

文獻(xiàn)檢索策略

文獻(xiàn)檢索的資格(如圖書管理員和調(diào)查員)

文獻(xiàn)檢索策略,包括文獻(xiàn)檢索的時間范圍和使用的關(guān)鍵詞

盡可能獲取所有文獻(xiàn),包括研究文獻(xiàn)作者的個人通信

檢索的數(shù)據(jù)庫和檔案庫

采用檢索軟件及其版本號,包括使用的特殊功能(如進(jìn)行主題詞及其下位詞的擴展檢索)

手工檢索(如已有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)清單)

列出納入和排除的文獻(xiàn),以及判斷標(biāo)準(zhǔn)

處理非英語文獻(xiàn)的方法

處理只有摘要和未發(fā)表文獻(xiàn)的方法

介紹個人通信的情況

研究方法

描述檢索文獻(xiàn)是否符合研究問題

數(shù)據(jù)整理和編碼的基本原則(如有完善的臨床編碼規(guī)則或便于編碼)

數(shù)據(jù)分類和編碼的記錄(如多個文獻(xiàn)評價者,盲法,以及文獻(xiàn)評價者之間的一致性)

混雜的評估(如入選研究中病例和對照的可比性)

評價研究質(zhì)量,包括對質(zhì)量評價者采用盲法,對研究結(jié)果的可能預(yù)測值進(jìn)行分層分析或者回歸分析

評價研究異質(zhì)性

詳細(xì)介紹統(tǒng)計分析模型,以便能重復(fù)該研究(如詳細(xì)描述采用的固定效應(yīng)模型或者隨機效應(yīng)模型,采用該研究模型分析研究結(jié)果的理由,劑量反應(yīng)關(guān)系模型,或者累積Meta分析)

提供合適的統(tǒng)計圖表

研究結(jié)果

繪圖總結(jié)入選各研究和匯總研究結(jié)果

列表描述入選各研究結(jié)果

研究結(jié)果的敏感度分析(如亞組分析)

研究結(jié)果統(tǒng)計學(xué)穩(wěn)健性的指標(biāo)

討論

定量地評價偏倚(如發(fā)表偏倚)

解釋排除標(biāo)準(zhǔn)的合理性(如排除非英語文獻(xiàn))

評價入選研究的質(zhì)量

研究結(jié)論

導(dǎo)致觀察到結(jié)果的其他可能原因

根據(jù)研究所得的數(shù)據(jù),在評價文獻(xiàn)涉及的領(lǐng)域,對研究結(jié)論進(jìn)行適當(dāng)?shù)赝馔?/span>

為以后該問題的研究提供指導(dǎo)意見

公布研究資助來源

 

 

 

 

 

(六)報告撰寫格式

1.封面

 

                                                 

上市后文獻(xiàn)評價報告

 

編號:       

 

評價題目:

評價機構(gòu):

主要研究者:

評價時間:

報告時間:

更新時間:

 

項目來源:

項目發(fā)起者:

            

2.摘要:

題目

背景

目的

資料與方法

結(jié)果

結(jié)論與建議

3.正文

題目

背景:說明立項依據(jù)和意義

目的

研究設(shè)計

資料與方法

結(jié)果:按評價設(shè)計分部分報告結(jié)果

安全性評價結(jié)果和有效性評價結(jié)果

討論:

總結(jié),回答問題

提出結(jié)論證據(jù)及強度

指出本評價的局限性

建議今后開展研究或者評價的內(nèi)容與方向

4.參考文獻(xiàn)

5.評價者、評價單位、評價日期

信息來源:國家藥監(jiān)局網(wǎng)站

 

聲明:

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