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一致才能替代
 
經(jīng)常吃藥的人可能有這樣的體會，同一種藥品，雖然名稱、劑型、規(guī)格一樣，但生產(chǎn)廠家不同，療效和副作用相差很大。這也就是為什么臨床醫(yī)生偏愛使用進口藥或合資藥？因為進口藥或合資藥的治療作用和副作用與說明書基本一致，不管原研還是仿制，質(zhì)量變化不大，基本上可以替代。而絕大多數(shù)國產(chǎn)藥的安全性和有效性往往與說明書不同，其原因是什么？就是因為這些藥物的說明書抄的原研藥，但又沒法證明自己與原研一致。
 
所以，2007年的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱“新辦法”）明確提出，仿制藥必須遵循“仿制要同，質(zhì)量一致，臨床可替代”的原則?！靶罗k法”實施后，新批準(zhǔn)的藥物質(zhì)量得到了大幅提高，很大程度上確保了臨床用藥質(zhì)量。然而，在市場上，“新辦法”施行前批準(zhǔn)的藥物更多，不按同樣標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格要求的話，對臨床用藥安全性和有效性就是一個嚴(yán)重的威脅。
 
大家知道，藥物的安全性和有效性主要是通過臨床試驗來證明的，或者說藥物說明書主要是通過臨床試驗驗證的。臨床試驗驗證直接證明的只有臨床試驗批產(chǎn)品，非臨床試驗批產(chǎn)品，如果要聲稱同臨床試驗批一樣，按照某種用法用量可以治療某種疾病并具有相似的安全性，至少必須證明其質(zhì)量與臨床試驗批一致。對于原研藥本身來講，就是建立一系列的溶出度曲線、雜質(zhì)檢查等質(zhì)量指標(biāo)，通過這些指標(biāo)來證明商業(yè)批與臨床試驗批質(zhì)量一致，批與批以及批內(nèi)一致。對于仿制藥來講，最直接的證據(jù)自然是證明與原研藥臨床一致，其次是生物利用度一致，再者就是藥學(xué)一致。當(dāng)然，這三種一致的證明成本也依次遞減。從降低用藥成本、增加藥物的可及性，以及提高研發(fā)效率的角度講，我國根據(jù)藥物本身的屬性，如溶出屬性、滲透屬性、治療窗、劑型等，盡量避免采用臨床一致的方式來證明其質(zhì)量一致性，而盡量采用生物等效甚至僅采用藥學(xué)一致的方式來證明即可。
 
對于口服固體制劑來說，其在體內(nèi)要經(jīng)過崩解、溶出、吸收等過程，溶出和吸收上的差異有可能最終影響藥物的體內(nèi)過程，進而導(dǎo)致生物利用度的改變。體外溶出度試驗是一項重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是對于生物藥劑學(xué)BCS分類（即低溶出高滲透類藥物）藥物來說，溶出度曲線比較是制劑間質(zhì)量比較的一個簡單而重要的方法。在這方面，日本人走在了世界的前端，他們的橙皮書（日本體外溶出度試驗信息庫）已被國家藥品審評中心放到官方網(wǎng)站供研究單位參考。盡管過去我國的指導(dǎo)原則也強調(diào)要比較多種溶媒中的溶出度曲線，但真正做得好的不多。溶出度曲線比較不僅是仿制藥質(zhì)量一致性評價的重要指標(biāo)，也是口服固體制劑工藝變更成功與否的重要指標(biāo)。
 
任重而道遠
 
大家都知道，我國之前沒有質(zhì)量一致性這個概念，批準(zhǔn)的大量仿制藥沒有提供其與原研藥一致的證據(jù)，實際也就等于說沒有“抄”原研藥說明書的“資格”，現(xiàn)在如果一下子要求他們?nèi)客瓿蛇@個證明任務(wù)，工作量非常大，不是一蹴而就能夠完成。
 
以中成藥為例，原藥材產(chǎn)地、種植、氣候、采收季節(jié)、炮制、提取工藝、制劑生產(chǎn)等，都對其物質(zhì)基礎(chǔ)有很大的影響，任何一個條件的變化，都有可能造成最終產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的不同。正因為如此，不嚴(yán)格加強過程管理，真正做到“管理一致性、中間過程一致性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致等全過程一致”，同一個廠家所生產(chǎn)的中成藥，都很難保證批次間質(zhì)量一致，更別說不同廠家間的質(zhì)量一致了。也許正是因為其復(fù)雜性，這塊任務(wù)監(jiān)管部門暫時還沒有提出要求。個人覺得，中成藥也許根本就不可能做一致性評價，而只能全部采用臨床的方式驗證其說明書內(nèi)容。
 
即使是化學(xué)藥品，原料藥有多種合成路徑，使用的起始原料和反應(yīng)過程不同，用到的有機溶劑不同，產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)不同，元素雜質(zhì)不同，晶型和粒度不同。即使原料質(zhì)量一致，但所使用的輔料不同、制備工藝不同，如凍干制片和濕法制粒壓片，溶出特征和有關(guān)物質(zhì)也很難一致。正因為考慮到“新辦法”實施以前批準(zhǔn)的藥品數(shù)量龐大，仿制藥質(zhì)量一致性評價的工作任務(wù)非常艱巨，規(guī)劃要求分期分批進行，這與美國和日本等國的經(jīng)驗也是相符的。盡管如此，之前提出的“289品種”中的202個必須在2018年底完成一致性評價的品種，目前完成率還不到10%，更不用說，現(xiàn)在國家將一致性評價關(guān)注點放在口服固體制劑和注射劑上，對于皮膚用藥、眼科用藥等，連評價指南都沒有。
 
已過評品種說明書未必準(zhǔn)確
 
之前筆者登錄國家藥審中心官網(wǎng)的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價專欄，瀏覽了目前通過一致性評價信息中各個品種的說明書，發(fā)現(xiàn)一些說明書內(nèi)容未必準(zhǔn)確。
 
我們知道，很多藥物的安全性和有效性存在人種方面的差異，比如抗結(jié)核藥異煙肼。由于乙?；傅谋憩F(xiàn)型與人種有明顯關(guān)系，異煙肼的代謝分為快、慢兩種代謝型。前者尿中乙?；悷熾螺^多，后者尿中的游離異煙肼較多。慢代謝型在白種人中占50%-60%。在中國人中，慢代謝型約占25.6%，快代謝型約占49.3%。而原研藥絕大多數(shù)來源于國外，一致性評價參比制劑大多來源于國外，其臨床試驗數(shù)據(jù)也以西方人種為主，國人的數(shù)據(jù)相對缺乏，在嫁接這些信息的時候，如果缺乏種族敏感性，說明書內(nèi)容未必準(zhǔn)確。
 
以某藥企的厄貝沙坦片為例，其“注意事項”種族一欄描述為：“如同使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑所觀察的結(jié)果，厄貝沙坦和其他血管緊張素拮抗劑在降低血壓方面，對黑人的療效明顯差于非黑人，可能由于黑人的高血壓患者中低腎素水平比例較高。”這樣的表述幾乎沒有什么意義，因為我們是中國，沒有多少黑人生活在這里，反倒是關(guān)于中國人的只字未提。相對來說，另一家藥企的瑞舒伐他汀鈣片說明書，除了在人種欄講“已觀察到亞洲人受試者的全身暴露量增加，在決定有亞裔人血統(tǒng)的患者的用藥劑量時應(yīng)考慮該因素”，同時還在國外說明書（如FDA批準(zhǔn)的說明書）基礎(chǔ)上修改了用法、用量等內(nèi)容，以更適合國人。
 
為此，ICH曾在1998年發(fā)布《接受國外臨床資料的種族影響因素》指導(dǎo)原則，目的是推薦一個用于評估種族因素對藥物作用影響的框架，盡可能減少重復(fù)臨床研究和為使病人受益迅速提供藥物的同時，又充分考慮種族因素的影響。中國雖然也于2015年頒布了《國際多中心藥物臨床試驗指南（試行）》，但好像在質(zhì)量一致性評價中并未受到重視。閱讀過日本藥品說明書的人士都知道，日本藥品說明書通常會寫清楚哪些臨床數(shù)據(jù)（包括藥動學(xué)數(shù)據(jù)等）來源于日本人，哪些來源于外國人。
 
尊重市場
 
截至2018年底，一致性評價共接受642個受理號，涉及192個品種，大多數(shù)不在“289目錄”中。這說明企業(yè)的目標(biāo)和政府包括監(jiān)管部門的目標(biāo)并不一致。企業(yè)更關(guān)心自己的利益，是否開展一致性評價，會首先考慮開展一致性評價的成本，后期能否通過市場收回，如果不能收回，自然就會選擇放棄。政府在公布“289目錄”的時候，首先關(guān)心的是老百姓基本用藥需要。問題是，如果政府將藥價管制得太死，老搞什么“4+7”，企業(yè)沒錢賺，怎么會投入？企業(yè)不肯投入，藥品質(zhì)量如何有保障？
 
我們不指望所有的人都是圣人，不受利益影響；我們也不指望制藥廠都是圣人，生產(chǎn)藥品不受利益驅(qū)動。假使絕大多數(shù)制藥廠都是圣人，不追求經(jīng)濟利益，也不可能 “要想馬兒跑又不要馬兒吃草”。企業(yè)賺不到錢，巧婦也難做無米之炊，何況藥品研發(fā)，藥品質(zhì)量一致性評價花費巨大。國產(chǎn)藥沒法進行一致性評價，無法抵御國外藥品，到時候藥價如何壓下去？
 
習(xí)主席講供給側(cè)改革，目的就是改進供給質(zhì)量，現(xiàn)有某些人的做法，顯然只顧一時，“操弄民粹”而不顧國家的長遠利益，不利于一致性評價的推進，不利于藥品質(zhì)量的提高和人民的健康。